器官排斥和配偶选择——谈谈组织相容性抗原（MHC）

       随着医学的进步，许多以前的医学难题也变得可以解决。器官移植就是一个例子。一个人的某个器官（如肾脏，肝脏）坏了，用另一个人健康的器官替换，常常可以挽救这个人的生命。在器官移植中，最困难的就是找到“配型”的器官，否则就会造成无法控制的“器官排斥”。被移植的器官被接受移植的人的身体当作“外来物”而加以攻击，使移植失败。无论是在中国还是在外国，等待“配型”器官的人数总是大大多于能够找到的“配型”器官数。每年都有许多病人因为等不到合适的器官而在失望中丧失生命。为什么会有“器官排斥”呢？器官“配型”为什么这么困难呢？

       从基因的角度来看，这似乎有些难以理解：人之间DNA序列的差别非常小，还不到0.1%。也就是说，不同的人不仅所拥有的基因类型彼此相同，每个基因的差别也很小。基因的产物——蛋白质，也因此只有微小的差别，一般只有个别氨基酸单位不同。这也没有什么可奇怪的，因为绝大多数的蛋白质在不同人体中执行的功能是相同的，它们就不能变化很大。

比如使葡萄糖进入细胞的胰岛素，不仅不同人身上的胰岛素完全相同，就是不同的动物如牛和猪，它们的胰岛素也和人的极其相似（都是由51个氨基酸组成，其中人和猪的胰岛素只有一个氨基酸单位不同，人和牛的胰岛素有三个氨基酸单位不同），所以也可以用在人身上。在用基因工程大规模生产人胰岛素之前，糖尿病患者一直使用从猪和牛身上提取的胰岛素，而且只有不到2%的人产生免疫反应。这些反应还主要不能归罪于胰岛素本身，而是这些胰岛素制剂里面的添加剂。既然蛋白质分子可以“移植”，为什么器官就不行呢？在不同人的器官中，是不是有一些基因和它们编码的蛋白质有显著区别呢？

科学家们对器官排斥现象进行了详细的研究，发现有一类基因的产物（蛋白质）在排斥过程中起主要作用。因为这些蛋白质与不同生物体器官之间的相容性有关，所以它们被叫做“主要组织相容性复合体”，英文简称为MHC，是Major Histocompatibility Complex 的缩写。不同的人身上的MHC 有明显的不同，是造成组织排斥的主要原因。除人以外，所有的脊椎动物都有MHC，所以MHC已经有很长的进化历史。

MHC又是什么分子呢？为什么在不同人身上它们有显著的不同呢？这就要从人与微生物之间的关系说起。

微生物是地球上最早出现的生物，其历史已经有约40亿年，至今在地球上广泛存在。它们种类繁多，数量巨大，生活方式多种多样，而且能够迅速改变自己以适应不断变化的环境，所以生存能力极强。它们能用一切想得到和想不到的方式获得能源和新陈代谢所需要的物质。高至几十公里的高空，深至地表以下几千米，烫至热气滚滚的热泉，冷至极地的冰中，都能找到微生物的踪迹。

地球上的动物（包括人）就是在这种微生物无处不在的环境中生活的，与各种微生物的关系也非常复杂。由于微生物的多样性，许多微生物与我们的生活没有直接关系，比如植物根部的固氮菌，海洋里的蓝绿藻，温泉里面的硫细菌等等。有些微生物“选择”了与动物“和平共处”，“平等互利”的方式。比如人的鼻孔里有两千多种细菌，舌头上有八千多种细菌。这些细菌多数对人体无害，还能防止有害细菌“落脚”。最多的是人的肠道细菌，有三万多种，总数超过人体总细胞数的10倍。它们总共有800多万个基因，是人体基因数（两万到两万五千之间）的300多倍。它们帮助消化食物，合成维生素，调节身体的免疫系统，并且抵抗有害微生物的入侵。

不过这些微生物和我们“共生”有一个条件，就是不能进入我们的身体以内。肠道和口腔看上去在体内，其实是和外界相通的，和呼吸道一样，只不过是人体的“内表面”。要是微生物真的进入体内，而我们的身体“不闻不问”，那就可怕了。我们体内的环境是为我们自己的细胞而“精心准备”的，营养全面而充足，酸碱度合适，各种微量元素平衡。特别是温血动物，那三十几度的体温，简直就是许多微生物生长的“天堂”。这这种环境里，在体外时“好”的细菌（包括肠道细菌）也会变“坏”，给人体造成伤害。比如皮肤有伤口时，原来在皮肤上的细菌就会进入体内，使伤口“化脓”。肠道穿孔时，原来无害的肠道细菌就会进入腹腔，造成严重的感染。更不要说那些“专业”的致病微生物，比如结核菌、绿脓杆菌、炭疽菌、肝炎病毒、艾滋病病毒，它们的生存方式就是“钻进”我们的身体，在那里“大吃特吃”，繁衍后代。所以动物必须防止微生物进入自己的身体。动物身体表面那层紧密排列的细胞，就是阻挡微生物进入身体的第一道屏障。

除了被动阻挡以外，动物还发展出了“主动”的自卫方法，在微生物进入体内时能够识别和消灭它们，这就是动物的“免疫”系统。要自卫，首先就要能“分清敌我”。许多微生物表面都有为它们生存所需要的特殊分子，比如鞭毛里面的鞭毛蛋白质，以及特殊的脂蛋白和脂多醣，等等。动物就利用微生物的这些特殊分子，发展出能够与这些分子结合的蛋白质（称为“受体”，比如一类重要的这种受体就是“Toll样受体”）。一旦这些受体与微生物上面的分子结合，就会给动物细胞一个信号。细胞接收到信号后，就会把这些被结合的微生物“吞”进去，再把它们消灭。

人体内也有Toll样受体，但是这还不够。人体比低等动物如水螅和蚊子要大和复杂得多，接触的微生物种类也很多。而且人要生活几十年，更要应付微生物的反复攻击。病毒入侵人的身体后还会“躲”在细胞内，从细胞外面也“看不见”。由于这些原因，人体需要更精密完善的“侦察系统”，来发现和消灭侵入身体的微生物。

MHC就是这种“侦察系统”的重要部分。它的作用就是向免疫系统“报告”身体里面是否有“外敌入侵”。起这种作用的MHC 有两种。第一种报告细胞内部的情况，有没有病毒入侵，叫MHC I。第二种报告细胞外面的情况，有没有细菌入侵，叫MHC II。

MHC是怎样“报告敌情”的呢？任何生物（包括病毒）都需要一些自己特有的蛋白质才能生存，所以检查有没有“外来”微生物的蛋白质，就是发现“敌人”的有效手段。

人体里面几乎所有的细胞（除红血球外）都有MHC I。这些细胞把细胞里面的各种蛋白质进行“取样”，即把它们“切”成9个氨基酸左右长短的小片段，把这些小段结合于MHC I上，再和MHC I一起被转运到细胞表面。MHC I就像“举报员”，用两只“手”举着蛋白质片断，向免疫系统说，“看，这个细胞里面有这种蛋白质”。如果举报的是细胞自己的蛋白质片断，免疫系统就会“置之不理”。但是如果细胞被病毒入侵，产生的病毒蛋白质就会这样被MHC I“告密”，免疫系统就知道这些细胞被病毒感染了，就会把这些细胞，连同里面的病毒，一起消灭掉。

MHC I的另一个作用，就是“举报”癌细胞。癌细胞虽然是从人体自身的细胞变化而来，但是由于一些癌细胞里面DNA的变化，会形成一些原来没有的蛋白质。有些癌细胞还会把一些蛋白质的浓度从以前被免疫系统测不到的低水平（所以不被免疫系统“认识”）提高到可以侧到的高水平。这些蛋白质也会被MHC I“举报”，让免疫系统知道这些细胞已经癌变了，也会加以消灭。我们的身体里面常常有癌细胞形成，只不过它们中的一些被MHC“揭发”而被免疫系统消灭，没有发展起来罢了。

对于细胞外面的细菌，人体有专门的细胞（比如“巨噬细胞”和“树突状细胞”）来“吞食”它们。被吞食的细菌被杀死，它们的蛋白质也被“切”成小片段。不过这些小片断不是结合于MHC I上，而是结合于MHC II上，和MHC II一起被转运到细胞表面，向免疫系统“报告”，“瞧，我们的身体里面有细菌入侵啦”。免疫系统就会生产针对这种细菌蛋白质的“抗体”（能够特异地结合外来分子的蛋白质分子），将这些细菌“标记”上，再由免疫系统的其它成分加以消灭。

对于被细胞表面所呈现的蛋白质分子小片断，MHC就好比是“证人”。由它呈现的片断才可信，从而被免疫系统所认可。

无论是人体自身的蛋白质，还是微生物的蛋白质，都有千千万万种。它们产生的片断也多种多样。为了结合这些蛋白质片段，只靠一种MHC是不行的。所以人体含有多个MHC，各由不同的基因编码。比如人的MHC I就主要有A，B，和C三个基因。它们的蛋白质产物和另一个基因的产物（b 微球蛋白）一起，共同组成MHC I。其中A、B、C基因的蛋白质产物就可以结合蛋白质小片断，b微球蛋白不参与小片断结合。

由于人的细胞是“双倍体”，即有来自父亲和母亲的各一套基因 ，每个细胞都有两个A基因，两个B基因，和两个C基因，所以每个细胞都有6个主要的MHC I 基因。

对于MHC II ，情况要复杂一些。MHC II分子也主要有三大类，分别是DP、DQ、和DR。它们对于蛋白质小片断的结合点是由两个蛋白质分子（分别叫做a 和b）共同组成的，而且MHC II不含有b 微球蛋白。a 和b这两个蛋白质分别由A和B两个基因编码（不要和MHC I中的A、B、C基因混起来）。所以DP 复合物的形成需要DPA1 和DPB1两个基因。同理，DQ复合物 也需要DQA1和DQB1两个基因。DR复合物的情况更复杂，一个a 蛋白质可以和4种b蛋白质中的一种配对，所以有DRA、DRB1、DRB3、DRB4、DRB5 等五个基因。

不仅如此，这些基因中的每一个都有不同的变种，比如MHC I 的A、B、C基因，每一个都有超出1，000个变种。虽然有这么多个变种，但是每个人只能具有其中的两种（从父亲得到一种，从母亲得到一种）。由于变种的数量是如此之大，每个人得到这些基因中的某一个变种的情形又是随机的（要看父亲和母亲具有的是哪一个变种），光是MHC I的A、B、C基因的组合方式就至少有1000 的6次方，也就是100亿亿种组合方式！这已经远远超出地球上人口的总数。如果再把MHC II的情况考虑进去，MHC基因的组合方式就更多了。所以地球上没有两个人的MHC组合情况是一样的，除非是同卵双胞胎。

每个MHC基因都有许多个变种，这些变种编码的蛋白质也自然会彼此有区别，比如对各种蛋白质小片断的结合紧密度上就会有差别。由于每个人都只能获得每个基因变种中的两个，人之间获得的变种类型会不一样，所以对外来蛋白质分子的反应就不完全一样。这可以解释为什么有的人对某种物质过敏，其他的人却没事。比如有的人对小麦面粉中的“麸质”（gluten）过敏，吃含有麸质的食物会产生腹泻。研究发现，这些过敏的人中所含的MHC II基因中有DQ2.5（由DQA1*0501基因和DQB1*0201基因组成）。这个DQ变种能够紧密地结合由麸质产生的多个蛋白质片断，从而使身体有明显的反应。 而含有DQ2.2（由DQA1*0201基因和DQB1*0202基因组成）的人就不容易产生过敏反应。人身上MHC变种的不同也使免疫系统“探测”到某种癌细胞的能力不同。比如近来我国科学家发现，乙型肝炎癌变的几率就和MHC 中DQ的变种类型有关。

人之间MHC变种类型不同的另一个后果，就是器官排斥。由于每个人具有的MHC基因类型（因而它们的蛋白质产物）不同，当一个人的器官被移植到另一个人的身体里面去时，器官上的MHC 分子就会被接受器官移植的人的身体当作“外来物质”，从而对具有这些MHC的细胞展开攻击。这就像不同的单位雇用不同的保安，每个单位只认识自己的保安，而不认识另一个单位的保安一样。甲单位的保安到了乙单位照样会被当作是“外人”。这就是组织排斥产生的原因。MHC基因的变种越是不相配，排斥就越强烈。“配型”就是找到和器官接受者的MHC基因变种尽可能接近的器官。但是由于MHC基因组合的方式太多，找到完全“配型”器官的几率几乎为零（除非是同卵双胞胎），只能使用部分“配型”的器官，而且还要用免疫抑制药物来减轻免疫反应。

不过不要忘记，器官移植只是人类的“发明”，在自然界中是不存在的。所以器官排斥并不是进化过程的“过错”，而是人类去干预进化过程所形成的复杂系统所得到的副作用之一。

既然每个个人只有几个主要的MHC基因，那为什么每一种主要的MHC基因要有那么多变种呢？这是因为这些数量庞大的变种虽然不可能都存在于某一个个人身上，却可以存在于群体中。当这个群体遇到某种新的微生物时，人群中总会有人具有能“举报”它的MHC分子类型，这样就不至于整个群体都不能对这个新的微生物做出反应。这种“集体防卫”的方式可以增加一个群体在微生物攻击下生存下去的机会。

有趣的是，MHC还和配偶的选择有关。不过和器官移植不同：器官移植要求提供者和接受者的MHC尽可能地相似，而择偶时却要尽量寻找与自己的MHC类型不同的对象。

动物在选择配偶时，首先要避免的就是“近亲交配”，即和自己血缘关系很近的对象“成亲”。而近亲之间的MHC是比较相似的（由共同的祖先而来）。而且由于每个动物体所能拥有的MHC基因类型有限，寻找与自己有不同MHC变种的动物个体做配偶就能提高后代MHC变种的多样性，增加探测到外来入侵者的机会，对后代的生存是有利的。

气味就是动物判断另一个个体是不是自己的近亲的一个重要指标，而且一个动物个体的气味类型和它的MHC变种类型有关。小鼠在选择配偶时，总是选择MHC变种类型与自己差异大的个体。对一些鱼类和鸟类的观察也得到了类似结果。破坏动物的嗅觉能力，选择MHC差异大的配偶的能力就消失。由于不同的MHC变种在结合蛋白质片断的能力上有差别，不同动物被呈现的蛋白质小片断也会有所不同。

可是由9个氨基酸组成的蛋白质小片断不是挥发性的，它们是如何被求偶动物的嗅觉器官感知到的呢？用小鼠的实验表明，这些蛋白质小片断可以在动物直接接触（比如用鼻尖去接触对方的身体）时被转移到求偶动物的鼻子上。用化学合成的蛋白质小片断表明，小鼠的鼻子能“嗅”到极低浓度（0.1纳摩尔，即10的负10次方摩尔）的这些小片断，而不需要MHC的部分。这些片断，连同结合它们的MHC，也出现在动物的尿液中和皮肤上，既可以直接被求偶动物感知，也可以被微生物代谢成具有气味的分子而被感知。

比起许多动物来，人嗅觉的灵敏度要低得多。人是不是也依靠嗅觉来寻找与自己的MHC的变种类型差异大的异性作为配偶呢？研究发现，MHC类型的确能够起这样的作用。比如让若干男性大学生穿上汗衫过两天（包括睡觉），这样这些男性的气味就被吸收在汗衫上。然后再让若干女性大学生去闻这些汗衫，挑选出她们所喜欢的气味来。结果具有女性大学生喜欢的气味的男性，他们的MHC类型和这些女性的差异最大。这说明人类也能通过气味找到与自己MHC差异大的配偶。所以要成为夫妻，真的首先要“气味相投”。我们对一些异性有亲近感，而对其他的异性没有感觉甚至有排斥感（尽管这些异性也许很优秀），MHC看来在其中起了作用。

这样的效果在一些人群中已婚夫妇的MHC类型上也可以看到。比如研究发现欧洲血缘的配偶和美国的Hutterite群体（也来自欧洲，但是在婚姻上与外界隔绝）的已婚夫妇中，MHC不相似的程度远比整个基因组的不相似程度高。

当然，人在求偶时，要考虑的因素很多，社会和文化背景也有很大的影响。许多对男女结了婚又离婚，说明MHC的差异性并不是决定人类择偶的唯一因素。但是MHC类型的差异程度，却是在人们不经意间起作用。MHC差异大肯定不是建立和维持一个婚姻的充足条件，却很可能是必要条件。

      初稿完成于2012年12月19日    洛杉矶