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我们为什么会变老? 精选

已有 8404 次阅读 2019-10-28 09:10 |系统分类:科普集锦

我们为什么会变老?

 

摘要

 

由衰老引起的死亡是动物在资源有限的情况下发展出来的一种过程,其功能是用部分个体的牺牲换取种群的生存。衰老的过程,和生长发育的过程一样,是由程序控制的,而且分为近程控制和远程控制。近程控制主要通过四条信息传递链来实现,其中胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路在食物充足时加快合成活动,促使动物生长繁殖,同时降低动物对逆境的抵抗能力,缩短寿命,以加快换代的速度;与此相反,AMPK信息通路和Sirtuin信息通路感知食物不足的状况,减少合成活动,降低消耗,同时增加动物对逆境的抵抗能力,在保留生殖功能的情况下延长寿命,以过逆境。这四条通路只能小幅影响动物的寿命,目前对衰老的研究,也多集中于近程控制机制。动物的远程控制机制使每种动物具有在自己的生态环境中生存的最佳年龄,这个年龄可以因生活方式和生存环境的不同而相差1万倍。远程控制机制由DNA的序列,特别是启动子中的DNA序列,以及DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化等外遗传修饰而实现。目前在DNA的水平上对长程控制进行重新编码,大幅延长人的寿命,还是一个可望而不可即的目标;而利用我们对近程控制机制的了解,增强身体对逆境的抵抗能力,减少老年病的发生率,延长能够健康生活的寿命,是更为现实的做法。

      

 

人的一生中,如果不是因各种原因早夭,身体都会经历衰老的过程:组织结构逐渐老化,生理功能逐渐衰退,导致皮肤变薄、皱纹增加、肌肉萎缩、骨质疏松、牙齿脱落、头发稀疏、听力减退,视物不清、记忆力减退、抵抗力下降、患癌症、心血管疾病的几率增加等,最后导致死亡。衰老是我们死亡最根本的原因,人的死亡率随年龄增加就说明了这一点。

许多动物也有生老病死的过程,狗和猫就是我们熟悉的例子。就连单细胞的生物也会衰老。例如酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae)通过出芽进行繁殖,“母亲”细胞在出芽25次左右后,就失去繁殖能力,显示出衰老迹象,细胞变大,细胞膜上“疤痕”增加,细胞核外的环状DNA积累,最后死亡。因此衰老是生物界中一个相当普遍的现象。

但是我们又想减缓甚至阻止衰老,以达到延长寿命,甚至永葆青春的目的。为此人类对衰老现象进行了大量的研究,得到了许多实验结果。这些结果表明,衰老现象总的来说与身体维护和修复能力的衰减有关,这种衰减使得各种生物大分子所受到的损伤因不能被完全修复而逐渐积累,导致各种生理功能下降,生存能力变弱,疾病发生率增加。

这些研究结果告诉我们生物是“如何”衰老的,但是我们并不满足于知道生物是如何衰老的,还想知道生物“为什么”会衰老。我们在青春期之前,是看不出衰老迹象的,说明身体有能力把自己保持在青春状态。在青春期之后,我们仍然拥有同样的基因,为什么就不能继续把身体保持在青春状态呢?既然衰老与生物维护和修复能力的下降有关,继续保有身体的这些能力,不就能避免衰老吗?生物的演化过程为什么要让这些能力下降呢?

在这个问题上,美国科学家George Williams (1926-2010)的说法颇有代表性。他质疑道:“令人惊异的是,复杂的多细胞生物,在构建成显然是神奇的结构之后,竟然不能解决一个简单得多的问题,即维持已经建成的结构”(It seems striking that complex multicellular organisms, having accomplished an obviously marvelous feat of morphogenesis, would not be able to solve a much simpler task of maintaining what has been already achieved.)。这就好像有能力建造一所豪宅,却没有能力维护它一样,是有点说不通,因为“修理总比把身体扔掉,重新造一个要更合算”(It is always metabolically cheaper to repair somatic damage than to cast aside the soma and create a new one.)。是演化过程有什么缺陷,无法阻止衰老的发生,还是衰老过程有某种必要的功能,以致演化过程要把它发展出来并且保留它呢?

       为了解释为什么生物不能长期或者永久维持自己的健康状态,科学家们可谓绞尽脑汁,提出了各种假说,其中主要有Medawar的“外部力量说”、Williams的“基因多重功能说”和Kirkwood的“体细胞和生殖细胞之间的资源分配说”。

 

解释衰老现象的几种学说

 

外部力量说   

英国科学家Peter Medawar1915-1987)认为,几乎所有在野外生活的动物都会因被捕食、疾病、或者事故而死亡,所以动物没有理由保持健康状态太长,也就是没有什么选择压力使动物把健康状态维持至由外部力量引起的死亡时间之后,因此在生命后期起破坏作用的基因也能够存在(Almost all animals die in the wild from predators, disease, or accidents, so there is not much reason why the body should remain fit for a long haul because selection pressure is low for traits that would remain viability past the time when most animals would have died anyway…making it possible for hazardous later-acting genes to exist.

我们把这个学说称为“外部力量说”,它认为动物的死亡主要是由外部因素引起的,所以动物也不需要发展出对抗衰老的机制,因为动物在有机会衰老之前,就已经基本上死光了。如果有些个体活到一定年龄还没有因为外部原因而死亡,也是会衰老的,因为在这个年龄,动物已经没有防止衰老的机制了。

Medawar提出的外部条件决定动物是否衰老的说法是有道理的,只是外部条件除了被捕食,疾病和事故外,还有一个重要的因素就是资源,我们会在后面再谈这个问题。

但是Medawar认为的动物在野外极少有机会衰老,却不完全符合事实。2013年,英国科学家汇集了340项对动物野外生活情形的研究,发现至少有175种动物在野外表现出衰老现象,包括麻雀、企鹅、喜鹊、信天翁、海鸥等鸟类,水牛、大象、狮子、野牛、猕猴、羚羊等哺乳动物,蜥蜴、蝾螈、蟒蛇等低级脊椎动物,果蝇、蟋蟀、蜜蜂、切叶蚁等昆虫。所以许多动物并不是一直保持青春状态,直到因外部因素导致的死亡,而是在那之前就开始衰老了。

在实验室条件下饲养的小鼠,吃喝无忧,没有被捕食的危险,感染疾病的几率很低,更不太可能因为意外事故而死亡,但是仍然会进入衰老阶段,最后多死于癌症,也就是主要死于内部原因。而且实验室饲养的小鼠的寿命只比在野外的小鼠稍长,在两年左右。这说明小鼠已经把外部条件所限制的寿命长度以某种方式“记录”下来,变成自己生活的“程序”,在引起死亡的外部原因被基本排除后,小鼠到时仍然会衰老和死亡,而且由于自身原因(衰老)而决定的寿命和由外部因素决定的寿命基本上符合。

 

拮抗基因多效性说

       前面对衰老现象的存在提出疑问的George Williams,却不谈外部因素,而是从生物内部来寻找衰老的原因。既然动物在生命的早期和晚期都拥有同样的基因,衰老可能就是由一些具有多重功能的基因引起的,这些基因的功能在生命的早期对身体有利,而到生命的晚期则对身体有害,叫做“拮抗基因多效性”Antagonistic pleiotropy)。例如性激素在青春期对生物的繁殖有利,但是在繁殖期过后又能够诱发卵巢癌(主要由雌激素诱发)和前列腺癌(主要由雄性激素诱发)。生长激素在生物的生长期有非常重要的正面作用,但是在生育期之后却促进衰老。

         Williams的这个说法也是有一定道理的。我们在后文中将加以说明。同样的信号通路在年轻时对生长有促进作用,但是在生命后期却缩短生物的寿命。

 

体细胞和生殖细胞之间的资源分配说

         英国科学家Thomas Kirkwood (1951- )则认为,衰老是生殖和体细胞维护之间资源分配状况的结果(the balance between reproduction and soma maintenance)。生殖细胞的任务是繁殖后代,是需要保持在高度完美的状态的,所需的资源也必须有保证;而体细胞是可以丢弃的,也不必用那么多资源来将体细胞维持在生殖细胞那样的完美状态,只要能够帮助生殖细胞完成产生下一代的任务就可以了,因此由体细胞组成的生物体会在生殖过程完成后逐渐衰老和死亡。这种理论又叫做“体细胞可丢弃说”(Disposable soma theory)。这些思想现在看来也是有道理的。在生殖过程完成之后,由体细胞组成的身体真的会逐渐衰退直至消失。

不过他进一步的推论就有问题了。他认为既然生殖细胞需要重点照顾,也就是要资源保证,生殖越多,消耗的资源就会越多,用于体细胞维护的资源就会越少,衰老就越快,也就是寿命更短。按照他的这种说法,生殖是以生物体的寿命为代价的。

       为了证明他的这个说法,他和另一位科学家一起,收集了过去几百年间2,919名英国皇家妇女生育孩子的数量与她们寿命的资料。根据他们对这些资料的分析,他们得出结论说孩子的数量越多,妇女的寿命越短,符合他们的预期。由于这篇文章是发表在《自然》(Nature)杂志上的,自1998年发表以来,一直被当作权威文章而被一再引用,作为孩子多的妇女寿命短的证据。

但是当我们去查看这篇文章中的原始数据时,就发现他们的这个结论并不成立。例如没有孩子的妇女平均死亡年龄是74.4岁,而有一个孩子的是74.5岁,有两个孩子的是74.6岁,有三个孩子的是75.6岁,有四个孩子的是76.1岁,有五个孩子的是74.7岁,有六个孩子的是74.9岁,有七个孩子的是74.8岁,有八个孩子的是75.1岁,多于八个孩子的是73.2岁。也就是说,从有一个孩子到有四个孩子,母亲的寿命其实是逐步增加的,而且都比不生孩子的妇女寿命长,只有到四个孩子以上,这种增加才不明显。之所以他们能够得出孩子越多寿命越短的结论,是因为他们使用了一种叫做“泊松回归”(Poisson regression)的分析方法,而且已经有人指出,在这里使用这种分析方法并不恰当,因为这种方法要求其中的变量必须具有Poisson 分布,但这并不是这些数据分布的情形。

生育并不影响寿命,反而使母亲活得更长的结论也得到新近一些研究结果的支持。2011年,荷兰和瑞典的科学家合作,统计了3,575名已婚妇女的寿命和生育状况的关系,发现有23个孩子妇女的死亡率比不生育的妇女低18%。只有孩子数超过4个时,死亡率的降低才不明显,与英国皇家妇女有1-4个孩子寿命延长,有5个或5个以上孩子的妇女寿命增加不明显的情形相似。

2017年,瑞典科学家统计了从1911年至1925年间出生的所有瑞典妇女,总共超过140万人的资料,发现至少有一个孩子的妇女,比没有孩子的妇女活得长。到60岁时,有孩子的妇女预期寿命比没有孩子的妇女长1.5年,到80岁时,有孩子的妇女预期寿命仍然比没有孩子的妇女长7个月。当然其它因素也可能对有孩子妇女的寿命延长起了作用,例如有孩子的妇女一般社会联系比较多,有更健康的生活方式(例如少吸烟),还能在年老时受到孩子的照顾等。但是无论如何,Kirkwood关于生育缩短寿命的说法是不成立的。

反对Kirkwood说法最有力的证据是限食能够延长动物的寿命,从酵母、线虫、果蝇和小鼠都是如此。如果说把资源用来重点照顾生殖细胞是体细胞衰老的原因,减少食物供应,应该使得情形更加恶化,寿命应该更短才是,因为总的资源少了,分配给维护体细胞的资源只会更少,但是实际的情形却是生命延长。线虫的一些突变种的寿命被显著延长,但是这些线虫的繁殖能力却不受影响,说明生长和生殖是可以分开调控的,生殖不一定要以体细胞的衰老为代价。

还有人认为衰老是“被演化过程忽视的结果,而不是演化的意图”(senescence is the result of evolution neglectnot evolutionary intent),是“生长过程没有目的的延伸”(an aimless continuation of the same process that drives developmental growth),因此是“发育过程留下的阴影”(the shadow of development process),没有任何正面作用(serve no purpose)。也就是说,所有这些假说都把衰老看成一件不可避免的“坏事”。

但是就如DNA双螺旋的发现者之一,Francis Crick1916-2004)所说的,“生物学家都应该记住一个简单的规则,就是演化过程总是比你聪明”(Biologists should be guided by a simple rule, evolution is always smarter than he is)。经过几十亿年的演化,衰老仍然是生物界中相当普遍的现象,说明衰老过程为生物的生存和繁衍所必须。把衰老看成无可奈何的“坏事”,是低估了演化过程的强大力量。

 

衰老为动物种群的生存所必须

根据一些人对达尔文“适者生存”的演化理论的解释,衰老现象本不应该存在。自然选择只会保留那些使身体更健康,生殖能力更强的基因,而不会保留那些对身体不利的基因,因为这些基因的作用会使具有这个基因的个体竞争力变弱。如果一个群体中所有的成员都具有促进衰老的基因,而有些个体由于基因突变而使这些基因失活,那么这个突变体由于身体不会老化,就会拥有更强的竞争优势,最后取代那些具有促进衰老基因的个体。也就是说,自然选择会自动消除那些对身体不利的基因。

但是这个解释有两个问题。一是认为自然选择只对动物个体起作用,而对群体不起作用,所以只会保留对这个个体有利的基因。其实演化对种群的作用更重要,因为没有种群就没有个体,而种群选择就有可能发展出对种群有利,而对部分个体不利的特性来。二是忽略了环境条件的限制。对于动物个体来说,当然是生存能力越强越好,繁殖能力也越强越好。但是要让这样的动物成功生活,必须要有一个前提,就是自然界能够提供的资源是无限的。但是实际的情形却恰恰与此相反,即自然界能够提供的资源是有限的。除了被捕食,疾病和事故,饥荒也是动物种群面对的严重威胁。生存能力极强的动物大量繁殖,早晚会由于超过资源能够提供的极限而自我毁灭。

每种动物也不是单独演化的,而是和环境中的其他物种相互依存,共同演化。捕食者要有足够的被捕食者才能存活,所以不能数量太大。老虎狮子都有自己的“领地”(即限制单位面积中老虎的数量)就说明了这一点。被捕食者的数量不能太多,以免自己由于食物不足而使种群陷入危机,也不能数量太少,以致最后被捕食者全部消灭。是寿命(由衰老控制)和繁殖能力控制着捕食者和被捕食者的相对数量。现在我们看到的动物的寿命和繁殖能力就是在这种相互依存的情况下,长期共同演化所形成的最佳值。任何一方的数量太高或太低都会造成生态系统的崩溃。

德国科学家August Weismann (1834-1914) 是第一个用种群(而不是个体)的演化来解释衰老现象的人。他认为衰老是为种群,而不是个体的利益而演化出来的。种群中年老的个体应该通过特殊的机制死亡,这样他们就不再会与种群中年轻的个体争夺食物和其它资源。在控制寿命的问题上,种群的利益,而不是个体的利益,才是唯一具有重要性的事情。种群中的个体活得长点或者短点并不重要,重要的是个体必须为种群的生存做出贡献(Aging evolved to the advantage of the species, not the individual. Older members of a species are expected to die of older age by specific death mechanisms so they would no longer compete with younger generation for food and other resources…..In regulating the duration of life, the advantage to the species, and not to the individual, is alone of any importance. It is of no importance to the species whether the individual live longer or shorter, but it is of importance that the individual should be enabled to do its work towards the maintenance of the species.)。

Weismann学说的核心是群体选择,而不是个体选择,这是理解衰老过程的关键。他的这些想法是在1891年提出的,在128年后的今天仍然是解释衰老现象最好的理论。

       按照Weismann的学说,衰老可以有至少以下三个方面的正面作用:

第一是避免种群过度扩张(overpopulation)。由于自然界能够提供的资源有限,每个物种都必须限制个体的数量,否则就会遭遇到饥荒。衰老导致的死亡就是群体限制个体数量的有效方法。

第二去是去除已经完成生殖任务的个体,是把资源让给更年轻的个体。年轻(生育期前和生育期中)的个体负担着继续繁衍物种的任务,代表着种群的未来。让年老的个体通过衰老而死亡,这些个体就不会与年轻的个体争夺食物和其它资源。

第三是使得自然选择过程能够有效发生。自然选择只能通过不断换代来实现,因为只有不断换代,新的个体才能不断产生,给自然选择提供可以选择的对象。换代不仅是产生新的个体,还会通过有性生殖过程中的基因重组增加新个体基因组合的多样性,使得物种能够更好地适应不断变化的环境。

饥荒和传染病是每个物种面临的两个最大的威胁,而过度拥挤(因而是高密度),基因组合又单调的群体不仅容易遭遇饥荒,在传染病面前受到的威胁也最大,因为高密度有利于疾病传播,而基因组合单调又使得群体中缺乏能够抵抗疾病的个体。衰老过程使得物种能够更有效地应对这两个威胁。

因此,与对衰老过程的负面看法相反,衰老其实在生物的生存和演化中扮演着正面的,必不可少的作用,这是衰老过程不但不被演化过程所消灭,反而在生物中普遍存在的原因。年老的个体必须为群体的利益牺牲自己,也就是通过衰老过程让自己或快或慢地死亡。

不过Weismann的这些想法并不被许多人接受,主要理由还是自然选择只能对生物个体起作用,对群体要么不起作用,要么作用很弱。既然自然选择只对个体起作用,它又怎么可能发展出对个体不利的功能来呢?

但是单细胞生物为了群体的利益而牺牲自己的现象,却明白无误地证明了群体选择不仅是可能的,而且是必要的。

 

单细胞生物也能够为群体的生存而牺牲自己

       在细菌的群落遇到食物短缺的状况时,在理论上有两种处理方式,“抢夺”和“退让”。抢夺就是增加每个细菌获得食物的能力,这样最能够获得食物的细菌就会活下来。与此相反的方式即为退让,一部分细菌为了整体的利益而“自杀”,把食物让给那些更优秀的个体,而且自杀释放出来的营养物还能为留下的细菌所利用。

如果自然选择只发生在个体身上,细菌就不会发展出对自己不利的特性,因为这样的个体竞争力会变弱,会很快被没有这些特性的个体所取代。这样一来,细菌对食物短缺的应对方式就应该是抢夺。但如果自然选择能够发生在群体上,就能够发展出对部分个体不利,而对群体有利的方式来,在食物短缺面前退让,让部分细菌“自杀”,使另一部分细菌存活下来。

实际的情况是,自然选择使细菌采用了退让的方式。每个细菌的身体内都带有毁灭自己的“炸弹”,遇到逆境时就会“引爆”,用多数细菌的死亡换取少数细菌的生存。

细菌的这种自杀系统叫做“毒素-抗毒素系统”(toxin-antitoxin system),简称细菌的TA系统。这个系统由两个部分组成:一个部分是有毒性的蛋白质,它能够破坏细菌细胞膜的完整性,使细胞破裂死亡,释放出细胞内容物;另一个部分是抗毒素,其功能是在正常情况下中和毒素的作用,使其不能发挥作用。抗毒素发挥作用的方式多种多样,可以是反义RNA,通过与毒素的mRNA结合使其不能被转译为蛋白质(I型);可以是一个蛋白质,与毒素蛋白稳定结合而屏蔽其毒性(II型);可以是一个RNA分子,它结合在毒素分子上,抑制其毒性(III型);可以通过保护毒素蛋白要破坏的蛋白质来免除其毒性(IV型);可以是一个RNA内切酶,切断毒素的mRNA;还可以通过使毒素蛋白降解来消除其毒性(VI型)。

毒素蛋白总是稳定表达的,但是抗毒素分子的生成却受环境条件的影响而变化。在遇到逆境时,抗毒素分子的作用会被减弱,使得毒素蛋白的毒性不再受屏蔽而被释放出来,导致一些细菌的死亡。

       原核生物如此,作为真核生物的单细胞生物酵母也是这样。在营养不足时,部分酵母也会“自杀”死亡,把资源留给少部分能够生存下来的酵母。酵母的自杀机制和细菌不同,而是已经具有多细胞生物细胞程序性凋亡(apoptosis)的特征。像多细胞动物一样,进行程序性凋亡的酵母细胞也有磷脂酰丝氨酸转移到细胞膜外层,从线粒体中释放细胞色素cDNA断裂等现象。在多细胞动物中能够引起细胞程序性凋亡的因子Bax也能够在酵母细胞中启动自杀程序,而在多细胞生物中对抗细胞程序性凋亡的Bcl 2 也能够防止酵母自杀。酵母也有执行细胞程序性凋亡的胱天蛋白酶(caspase)的类似物Ycalp。尽管酵母自杀的机制不同,但是为整体利益而牺牲个体的原则还是不变的。

       黏球菌(Myxococcus xanthus)在条件好时以单细胞形式生活。遇到逆境时,粘球菌细胞会聚合在一起,形成能够生产孢子的子实体(fruit body)。在此过程中90%的细胞会自杀死亡,把营养留给生产孢子的细胞。这既可以看成是粘球菌个体为了群体牺牲自己,又有些类似多细胞动物体内(如果把子实体看成多细胞生物)的细胞程序性凋亡了。

       到了真正的多细胞动物,细胞的自杀机制,即程序性凋亡,仍然保留,所用的自杀机制也和单细胞真核生物的自杀机制一脉相承。细胞的程序性凋亡在胚胎发育,免疫细胞的形成,衰老细胞和癌细胞的清除等过程中扮演不可缺少的角色。例如手在最初的发育阶段只是一个半圆形的小肉瓣,是指间的细胞程序性凋亡,才形成5指。在免疫细胞成熟的过程中,对自己的身体做出反应的细胞都会通过程序性凋亡而消失。这也是牺牲局部顾全整体,不过这已经不是个体牺牲自己而成全群体,而是在同一个体内,以牺牲局部换取全局的利益。

       单细胞生物自杀机制的存在,证明对群体进行自然选择,发展出对个体不利的特性是可能的。到了多细胞动物,由于部分细胞的自杀通常是为了增进个体的利益而不是毁灭个体,多细胞动物牺牲个体换取种群生存的过程就不再由细胞自杀来实现,而是通过衰老来实现个体的自我牺牲了。出于和单细胞生物发展出自杀机制同样的理由,自然选择也可以通过对群体的作用而发展出衰老机制。多细胞动物的衰老就相当于是单细胞生物的自杀,目的都是通过去除部分成员来增加群体生存的机会。

 

快速衰老和慢性衰老

       如果我们比较各种生物的死亡方式,就可以发现有些生物能够在生命的特定阶段(通常是完成繁殖任务之后)快速结束自己的生命,但是多数生物采取的是慢性衰老的方式,即让肌体的功能在一个相对长的时期内逐渐降低,最后才导致死亡。

       由于生物之间寿命差别极大,“快速”和“慢性”都不能用时间的绝对长度来定义,而是要看衰老过程的时间(一般是从生殖完成到死亡的时间)和该生物总的寿命比较的相对值。例如线虫(Caenorhabditis elegans)在生殖过程完成后还能够活大约两个星期,是很短的,但是线虫的寿命总共也只有大约19天,所以线虫有一个相对漫长的衰老期,占寿命的60-70%。人的寿命大约是80岁,而衰老期大约是40年,比线虫两个星期的衰老期长得多,也属于慢性衰老,但是衰老期占总寿命的比例还不如线虫,在50%左右。蝉(Cicada)从卵孵化、幼虫入土、出土、上树、蜕变、交配、产卵,死亡,总寿命可以长达17年,但是从交配、产卵到死亡,大约只有6个星期,虽然比线虫两个星期的衰老期长得多,但只占总寿命的1%,所以属于快速衰老。

       许多一生只繁殖一次的生物(semelparity)都用快速衰老的方式在生殖完成后很快结束自己的生命,例如昆虫中的家蚕(silkwormbombyx mori)、蜉蝣(Mayfly)、软体动物中的章鱼(Octopus bimaculoides)、鱼类中的太平洋鲑鱼(Pacific salmon)、哺乳动物中的澳大利亚袋鼬(Australian marsupial mouse)。

       这些生物的衰老过程都非常迅速。例如鲑鱼(salmon)的寿命约3-4年,但是洄游到繁殖地产卵后就会在几个星期内死亡。整个衰老过程就像一部快速放映的电影,皮肤变薄,肌肉萎缩,骨质疏松,肿瘤发生,所有这些和人类衰老非常相似的现象在几个星期内就完成了。

这些快速的衰老过程常常是由体内特殊的自杀机制引起的,因此和单细胞生物的自杀情形相似。例如雌章鱼在产卵后就停止进食,但是继续照顾卵,到卵孵化后就会死亡。如果把产卵后不久的雌章鱼两眼之间的一对腺体摘除,雌章鱼又开始进食,体重增加,而且可以比对照组(没有摘除腺体的雌章鱼)多活9个月之久。这对腺体叫做视腺(optical gland),其实它们和章鱼的视觉没有关系,而是章鱼的内分泌腺。科学研究表明,产卵后雌章鱼视腺所分泌的促进食欲的“进食回路活化肽”(feeding circuit activating peptide,FCAP)大大下降,而与神经联系有关的突触结合蛋白(synaptotagmin)则大大增加。因此是内分泌腺分泌物质的变化促使雌章鱼衰老和死亡。

  澳大利亚袋鼬(Australian marsupial mouse)中的雄性在交配后很快死亡,寿命只有大约11.5个月;而雌鼠可以交配和生育多次,寿命是雄鼠的3倍。雄鼠的快速衰老和死亡是由雄鼠分泌出来吸引雌鼠的信息素(pheromone)引起的。信息素结合在雄鼠自己鼻腔内的犁鼻器(vomeronasal organ上,通过海马(hippocampus)和下丘脑(hypothalamus)使动物分泌大量的应激激素如皮质类固醇激素(corticosteroids)、肾上腺素(adrenaline)和去甲肾上腺素(noradrenaline),导致电解质失调和急性肾衰竭,所以雄鼠多半是死在高度亢奋的状态中的。如果将雄鼠去势,或者与雌鼠分开饲养,则可以避免雄鼠的快速死亡,让它们和雌鼠活得一样长。

       这些事实说明, “常规”的破坏机制,例如活性氧、端粒缩短、电离辐射引起的DNA的突变等,对于生物的快速衰老已经不够了,还必须启动额外的机制来大大加速衰老过程。而对于那些慢性衰老的生物来讲,活性氧和DNA突变等因素就可以在长时期中逐渐实现它们的破坏作用,所需要的只是把修复机制“放松”到一定程度,使得生物按照需要的速率衰老(Nature only need add the capacity for gradually disabling the repair functions)。由于多数动物,包括我们人类,是通过慢性衰老死亡的,我们在这篇文章中讨论的,也主要是慢性衰老。

慢性衰老不涉及急性自杀,衰老过程占总寿命的相当部分,所以对于慢性衰老的生物来讲,寿命也可以用来作为衰老速度的一个指标。

       既然生育期之后的生物个体已经不再能够产生下一代,为什么许多生物不像上面谈到的生物一样,在完成生育任务后立即死亡,而要有一个漫长的衰老期呢?这可能是因为生育期后的个体对群体仍然能够发挥一些正面的作用。

 

慢性衰老的正面作用

       多数生物采取慢性衰老,而不是在生殖任务完成后急性自杀的方式,说明保留生殖期后的个体一段时间,对于群体的生存仍然有好处。

       一是照顾下一代或者第三代。哺乳动物出生时都不能独立生活,而要靠母亲喂奶,在断奶后也还需要父母或祖父母的照顾。在人类中,爷爷奶奶照顾孙儿孙女是很常见的。鸟类在幼鸟孵化出来以后,也有喂食阶段。企鹅还有“幼儿园”,由企鹅群体,而不只是幼鸟的父母,来照顾孩子。在鱼类和两栖类中,也有父母照顾后代的情形,例如罗非鱼(TilapiaOreochroms mossambcus)让幼鱼在有危险时躲入自己口中;一些青蛙和蟾蜍会给蝌蚪提供食物和开辟水道。

       二是传授知识和经验。人类自不用说,灵长类动物的孩子都要从父母那里学习生活经验。就连蚂蚁都有传授经验的能力,在找寻新窝时,有经验的蚂蚁会带领没有经验的蚂蚁。

       三是增大群体的防卫能力。在细菌中,老年个体在一定程度的存在可以帮助群体抵御其它物种的细菌进入这个群体的范围。猎豹父母的存在使得刚长成的猎豹免受其它捕猎者,例如土狼(hyena)的威胁。

       但是线虫的“父母”并不照顾下一代,也不太可能传授经验,为什么也有相对漫长的衰老期(占总寿命的三分之二左右)呢?也许生育期后的线虫能够分泌某些信息分子,对群体起协调的作用,例如感知一个区域中线虫的密度,叫做“数量感觉”(Quorum Sensing),以做出相应的反应。这也许是缓慢衰老的第四个作用。

       下一个问题是,慢性衰老是一个损伤随机积累的过程,还是由程序控制的?

 

程序性衰老和非程序性(随机性)衰老

       衰老过程是程序决定的(programmed aging),即由生物内部的“时间表”控制的,还是生物没有这样一个“时间表”,衰老是损伤随机积累的结果,即非程序控制(non-programmed aging)的,这是衰老研究中两派激烈争论的问题。

       两派的人都同意,生长发育的速度和性成熟的时间是由程序控制的。不同生物的生长发育速度不同,但是对于同一物种,生长发育和性成熟的时间则是高度一致的。例如不同民族的人性成熟的时间(14-15岁)都差不多,但是和猕猴(Macaca mulatta)的性成熟期3.5-5岁就明显不同,和兔子的性成熟期(4-5个月)差别更大。如果没有精密的程序控制,这种物种之内高度一致性和物种之间的巨大差异就是不可想象的。

       但是在衰老问题上,两派的意见就不同了。反对衰老是程序控制的人认为,生长发育和性成熟对生物是正面的发展,自然可以由程序控制;而衰老对个体的作用是负面的,由于自然选择只能对个体起作用,因此个体不可能发展出并且保持对自己不利的程序,衰老只能是身体受到的随机发生的损害逐渐积累的结果,也就是没有一个控制程序。

       但是随机损害积累的理论无法解释为何不同的物种之间,衰老的速度(对于缓慢衰老的生物反映在寿命上)差异如此之大。和不同物种之间生长发育的速度差别极大,但是在物种内性成熟的时间高度一致的情形类似,不同物种之间寿命也差别极大,但是在物种内寿命也高度一致。从线虫的19天到北极蛤(Arctica islandica)有记录的507年,动物的寿命可以相差1万倍!就是同为哺乳动物,小鼠的寿命是2-3年,狗的寿命是10-13年,大象是60-70年,差别也有几十倍。

动物的形式虽然千差万别,但是在分子结构上却是高度一致的,例如DNA都是由四种脱氧核苷酸组成的双螺旋,蛋白质都是由20种氨基酸线性相连组成,而且同样功能的蛋白质在不同生物中的结构高度相似,所以受活性氧的损害机制也差不多。如果动物衰老主要是由活性氧引起的,又如何解释生物衰老的快慢有如此大的差别,生物的寿命能够如此不同?

       主张衰老过程是程序控制的人则认为,自然选择可以对群体起作用,因而可以发展出对群体有利,而对部分个体(主要是生殖以后的个体)不利的特性来。衰老速度在不同物种之间的巨大差异和在同一物种中的高度一致性,正是程序控制衰老速度的证据。之所以不同生物衰老的速度不同,是因为每种生物衰老的速度最适合该物种的生存。

       一个有趣的例子是非洲一类美丽的小鱼,在分类学上都属于鱂属(Nothobranchius),但是不同种鱂鱼的寿命可以相差5倍之多。生活在津巴布韦(Zimbabwe)的物种Nothobranchius furzeri,由于那里只有短暂的雨季,雨季过后水塘很快干涸,这种鱂鱼的寿命只有3个月,相当于雨季的长度。莫桑比克(Mozambeque)的雨季比津巴布韦长4倍,那里的Nothobranchius rachovii就可以活9个月。另一个物种,Nothobranchius guentheri生活在有两个雨季的地方,寿命可以长达16个月。

       只能活3个月的Nothobranchius furzeri生长极为迅速,一个月即达到性成熟,然后多次交配产卵,直到第3个月末水塘干涸为止。即使寿命这样短的鱂鱼也在生命后期显出衰老迹象:运动变慢,骨质疏松,肝脏中脂褐素(lipofuscin)颗粒增加。脂褐素由溶酶体中不能被消化的物质组成,相当于是细胞无法清除的“废物”,随年龄增长而增多,是衰老的重要指征之一,人类的“老年斑”中就含有脂褐素。这说明这种鱂鱼的衰老过程与人相似,只是要快得多,一两个月就可以在肝脏中长出“老年斑”,衰老“电影”的放映速度比鲑鱼还快。

       如果衰老是随机损伤积累的结果,如何解释这三种同一属的鱼(因此身体结构极为相似)寿命差别如此之大,而且“碰巧”与雨季的长度符合?更合理的解释是鱂鱼的衰老速度是程序控制的,是雨季的长短选择了程序控制的寿命正好符合这个长短的鱼类。程序控制的寿命过长或过短,与雨季的长度不匹配,就会被自然选择所淘汰,所以我们现在看到的都是寿命与雨季长短匹配的物种。将这三种鱂鱼在人工条件下饲养,外部条件相同,它们寿命的差别仍然存在,说明体内控制衰老的程序仍然在起作用。

       将生命缩短,看似对个体不利,但正是这种在寿命上的牺牲换取了物种的生存。非洲鱂鱼的例子也再次证明自然选择可以对群体起作用,而且是最重要的作用。

       如果衰老过程是程序控制的,这个程序是什么?生物的生理功能是由蛋白质分子执行的,在什么时候生产什么蛋白,生产多少,就是生物控制生理功能,包括维持和修复功能的主要手段。因此想要了解控制衰老的程序,就需要了解控制蛋白质生产的基因。

 

寻找控制衰老速度的基因

       要研究基因在衰老控制中的作用,一个办法是寻找那些自然发生的寿命异常的个体,找出引起寿命异常的基因。例如“维尔纳综合征”(Werner syndrome)就是在人群中自然发生的一种非常罕见的提前衰老病症。患者很早就发生衰老现象,皮肤如老人状,毛发灰白脱落,肌肉丧失,骨质疏松,血管硬化,性腺萎缩,眼睛出现白内障,心脏病和癌症发生率增加等。研究表明,患者的一个叫做WRN的基因发生了突变。WRN基因为一种叫DNA解螺旋酶(helicase)的蛋白编码,与DNA的复制过程有关。维尔纳综合征的例子说明,单个基因就能够影响人的衰老过程。

不过自然产生的寿命异常的个体毕竟很稀少,要研究基因与衰老的关系,更有效的办法是在实验动物中引起大规模的基因突变,相当于是“撒大网”,再看能够“捞”到什么能够影响寿命的“鱼”(基因)。例如使用能够引起基因突变的化合物甲基磺酸乙脂 Ethyl methane sulfonateEMS)在生物中进行“饱和突变”,再筛选那些寿命发生改变(延长或者缩短)的突变种,找出有关基因。 

在过去的几十年中,由于分子生物学技术的迅猛进展,科学家们已经可以根据需要改变单个基因的表达状况,即进行“精准打击”。例如通过基因突变使某个基因的功能失活(叫“敲除”, knockout),用抑制性RNAiRNA)降低基因的表达效率,或者把某个基因“放入”细胞,增加某个基因的表达(叫“超量表达”overexpression)。这样就可以观察单个基因表达状况的改变(提高或降低)对衰老过程的影响。

“饱和突变”和“精准打击”的方法都很有效,科学家们也用这些方法得到了大量的研究结果,揭示了与衰老过程有关的基因和由这些基因产物(蛋白质)组成的信息通路。

 

胰岛素/类胰岛素生长因子通路(Insulin/IGF-1 pathway

       与动物寿命有关的信息通路最先是在一种低等动物,秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans在下文中简称线虫)中发现的。线虫身体结构简单,呈两头尖的线型,长1毫米左右,只有1000来个细胞,生命史短(约20天),培育容易,而且雌雄同体,自我交配即能产卵,是科学研究的模型动物之一。

       线虫从卵孵化后,会经历四个幼虫期(L1L4),3天半即长成为性成熟的成体。产卵期约3-4天,然后线虫还可以生活10-15天,是有相对“漫长”的衰老期的。

在幼虫密度过大,食物不足的情况下,线虫会进入另一种幼虫期,叫做dauer幼虫。Dauer在德文中是耐久(enduring)的意思。进入Dauer状态的幼虫停止进食,体瘦且身体密度变大,能够在饥饿、失水、温度的极端变化等逆境中存活120天左右,相当于是单细胞生物抵抗逆境的孢子。在环境条件适宜时,dauer幼虫又会返回正常的生理周期,而且在dauer状态下度过的时间不会“算”在线虫的寿命上,类似于播放录像时“暂停”的时间不会影响录像的长度。

由于dauer状态相当于是线虫的“不老”状态,而且能够抵抗各种逆境,科学家们就想了解线虫进入dauer状态的机制。为此科学家们使用了突变剂甲基磺酸乙脂(EMS)对线虫进行“饱和突变”,以找出与形成dauer幼虫有关的基因。这些突变种中的基因都用daf命名,是dauer formation dauer的头两个字母和formation中的第1个字母组成的。 

这样的基因共有36个,从daf-1daf-36。就是到今天,还有相当数量的daf基因的功能没有弄清楚,dauer形成的机制也还不很明白,但是这些实验的“副产品”却极有价值,就是有几个daf基因与线虫的寿命有关,并由此揭示了动物控制衰老过程的重要信息通路。 

例如daf-2基因的突变就能够使线虫的寿命加倍。另一个基因,daf-23的突变,也能够使线虫的寿命加倍。后来发现,daf-23基因和另一组科学家在筛选长寿线虫时发现的age-1基因是同一个基因。如果将daf-2基因和daf-23基因都进行突变,线虫的寿命并不会进一步延长;而且突变daf-2基因和daf-23基因延长线虫寿命的效果都需要daf-16基因的功能,在daf-16基因功能缺失的线虫中,无论是daf-2基因的突变或者daf-23基因的突变都没有延长线虫寿命的效果。这说明daf-2daf-23(即age-1基因)的产物作用在同一个信号传递链上,因此它们的效应不能叠加。

daf-2daf-23基因的突变延长线虫的寿命相反,突变daf-16基因并不延长,反而缩短线虫的寿命,要在线虫中超量表达daf-16基因才能延长线虫的寿命。Daf-16基因的产物,DAF-16蛋白(蛋白质用大写字母表示)是一个转录因子(结合在基因的启动子上,控制基因表达的蛋白质),它所启动的基因能够使线虫在饥饿的状况下存活得更久,并且增加线虫对活性氧和极端温度变化的抵抗能力。因此daf-16是线虫的“长寿基因”;而daf-2daf-23age-1)则是线虫的“短寿基因”。

既然这3个基因都位于同一条信息传递链中,为什么daf-2daf-23基因的突变延长线虫的寿命,而daf-16基因的突变却缩短线虫的寿命呢?进一步的研究表明,daf-2基因位于信息传递链的“上游”,通过daf-23基因抑制daf-16基因的作用,因此daf-2daf-23基因和作用与daf-16基因的作用是相反的。

daf-2基因的产物,DAF-2蛋白,位于细胞膜上,类似于高等动物的胰岛素受体;daf-23age-1)基因的产物,DAF-23蛋白(AGE-1蛋白,),是一个激酶(在其它分子上添加磷酸根的酶),叫做“磷脂酰心肌醇-3激酶”(phosphatidylinositol 3-kinase),简称PI3K。它在4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(简称PIP2)上加一个磷酸根,使其变成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(简称PIP3)。

在食物充足时,线虫能够分泌类似胰岛素的物质,这些物质结合在DAF-2 蛋白受体上,使其酪氨酸激酶的活性被活化。这个信息被传递到DAF-23AGE-1)蛋白,即PI3K上,使其激酶的活性被活化,将PIP2变成PIP3PIP3能够使“依赖于PIP3的蛋白激酶”(3- phosphoinositide dependent protein kinase-1PDK1)被活化,活化的PKD1又通过AKT-1激酶使DAF-16蛋白磷酸化。磷酸化的DAF-16蛋白会从细胞核内转移到细胞核外,进入细胞质,失去转录因子的功能。简单地说,就是DAF-2蛋白接收食物充足的信息,通过DAF-2AGE-1)蛋白使DAF-16蛋白失去作用。

DAF-16的作用是增加线虫度过逆境的能力,延长线虫的寿命。由于进入成年期的线虫不再能够进入dauer状态,DAF-16的功能就是使得成年线虫也有机会“熬”过逆境。在食物匮乏时,DAF-2DAF-23蛋白不起作用,它们对DAF-16的抑制作用解除,使得DAF-16能够在细胞核中发挥抗逆境的作用。而在食物充足时,DAF-2DAF-23被活化,DAF-16的功能被抑制,线虫就快速生长繁殖。因此线虫寿命的延长,是在到达成年后用“拖”的办法应付逆境的一种方式。

这种“顺境时快速生长繁殖,但是抵抗力较差,寿命较短;逆境时寿命延长,抵抗力增加,以度过逆境”的方式看来对动物的生存很有好处,所以这种做法也被更高等的动物,如模型动物果蝇和小鼠,继承下来以应付逆境;线虫的DAF-2—DAF23—DAF16这一套信号控制系统也被更高等的动物,包括我们人类,继续使用。

在哺乳动物如小鼠和人类中,对应DAF-2蛋白的是胰岛素受体。不过与线虫只有一个胰岛素样物质的受体不同,小鼠和人类接受胰岛素样物质的受体不止一个。在哺乳动物中,胰岛素的一个重要功能是促进葡萄糖的利用,降低血液中葡萄糖的水平,因此哺乳动物还另外发展出了类似于胰岛素的物质,“胰岛素样的生长激素”(insulin-like growth factor-1IGF-1),来传递食物状况的信息。胰岛素和IGF-1也不使用共同的受体,而是使用各自的受体,但是这些受体的“中下游”成分是类似的,作用也相似,因此这类信息传递链也被统称为“胰岛素/IGF-1信号通路”(Insulin/IGF-1 signaling pathwayIIS)。

对应线虫DAF-23AGE-1),也即PI3K激酶的,在更高等的动物如果蝇和哺乳动物中仍然是PI3K激酶,即传递胰岛素类物质信息的PI3K激酶,在线虫、果蝇和哺乳动物中都是一样的。

在比线虫更高级的动物如果蝇和哺乳动物中,对应于DAF-16转录因子的是FOXForkhead box)家族中的转录因子FOXO。在哺乳动物中,FOX转录因子有100多个,分为若干大类,从FOXAFOXR,各有不同的功能。其中的O型,即FOXO转录因子,受胰岛素/胰岛素样的生长激素的控制。哺乳动物有4FOXO基因,分别是FOXO1, FOXO3A, FOXO4 FOXO6FOXO2曾经被称为FOXO3B,以与FOXO3A相区别,但实际上是个伪基因;FOXO5相当于鱼的FOXO3,因此FOXO2FOXO5的名称就被放弃了,但是FOXO3A的名称却被保留下来。 

和线虫的DAF-16蛋白能够帮助线虫抵抗逆境一样,FOXO蛋白是哺乳动物抵抗逆境的“主控开关”。例如FOXO蛋白能够增加超氧化物歧化酶2superoxide dismutase 2 SOD2)和过氧化氢酶(catalase)这两种抗氧化酶的生产,使动物能够更有效地对抗活性氧的破坏作用。FOXO蛋白能够增加与DNA损伤修复有关的蛋白如GADD45Growth Arrest and DNA Damage 45 DDB1DNA Damage Binding 1的生产,提高细胞修复DNA损伤的能力。FOXO蛋白能够促进细胞的自噬活动(autophage,即用一种叫“自噬体”的细胞器将细胞内的一些内容物“吃掉”,消化后的形成的氨基酸和脂肪酸等重新被利用),加快细胞除去受损和不再需要的蛋白,将资源用于细胞的存活上。FOXO蛋白能够促进受损细胞通过程序性凋亡(apoptosis)而被去除。FOXO蛋白能够将葡萄糖的代谢方式从酵解转换为氧化磷酸化,增加葡萄糖利用的效率,并且动用脂肪酸作为细胞的能源。FOXO蛋白还能够延缓细胞进入分裂周期,降低细胞繁殖的速度。所有这些作用都能够增加哺乳动物抵抗逆境的能力,并且延长寿命,所以FOXO真正是动物的“长寿蛋白”。

因此,胰岛素/IGF-1信号通路是控制动物寿命的重要信号通路,从线虫这样的低级动物到果蝇这样的昆虫,再到小鼠这样的哺乳动物一脉相承,高度保守。在营养充足时,胰岛素和胰岛素样物质分泌较多,这条通路被激活,FOXO蛋白的功能被抑制,动物快速生长繁殖,但是抵抗力比较低,寿命较短;破坏这条通路的胰岛素受体部分或者PI3K激酶部分,对FOXO蛋白的抑制就被解除,动物的生长和繁殖变慢,抵抗力增强,寿命较长。

很自然地,这条通路中许多成分的活性就与动物的寿命有关。例如在果蝇中,胰岛素受体基因(InR)的突变就能够延长寿命。降低PI3K中起催化作用的亚基蛋白的水平能够延长线虫和小鼠的寿命。FOXO基因的突变降低果蝇对抗活性氧的能力,而超量表达FOXO蛋白又能够延长果蝇的寿命。

小型狗比大型狗活得长,血液中IGF-1的浓度也比较低。类似的情形在小鼠中也被发现,例如在2009年,美国的Jackson实验室(The Jackson Laboratory)比较了31个品种小鼠的寿命和血液中IGF-1的水平。这些小鼠的寿命可以相差近4倍(从251天到964天),而寿命的长度与血液中IGF-1的浓度成反比关系,寿命最长的小鼠,血液中IGF-1的浓度也最低。IGF-1受体失活的小鼠也比正常小鼠活得长。

在人类中,由于不可能进行基因敲除的实验,这些基因对寿命的影响不能通过基因工程进行研究,但是可以通过对基因多型性的比较来观察这条信号通路对人寿命的影响。人类中的每个人都具有同样的基因(男女在性染色体上的一些基因除外),但是基因中核苷酸的序列并不完全一样,常常在单个核苷酸上有所不同,叫做“单个核苷酸的多型性”(single nucleotide polymorphism, SNP),例如在基因的某个位置上,一些人是A(核苷酸中的碱基为腺嘌呤),另一些人是T(碱基为胸腺嘧啶);一些人是C(碱基为胞嘧啶),另一些人是G(碱基为鸟嘌呤)等。如果这些变化发生在为蛋白质中氨基酸编码的三连码中,就有可能导致在该位置氨基酸的种类不同,使得蛋白的活性变高或者变低。如果这些差异发生在基因启动子中结合转录因子的序列上,就有可以改变启动子对这些转录因子的结合强度,启动子的活性也会有变化,使得蛋白生成的量增多或者减少。这些细微的变化可以使胰岛素/IGF-1信号通路中不同部分的活性增高或者降低,影响人的寿命。

例如在2003年,意大利科学家研究了496位意大利人人(364位女性和132位男性)中胰岛素/IGF-1信号通路中基因多型性与寿命的关系。IGF-1受体(IGF-1R)的基因中,在密码子第1013位上有一个G/A的多型性,即有些人在这个位置是G,另一些人是A。由于每个人都有两份IGF-1R基因,所以有GGGAAA三种组合。研究表明,在长寿的人中,AA组合的比例比在一般人群中多,血液中IGF-1浓度最低;而GG组合在寿命较短的人中比例较高,血液中IGF-1浓度最高。在人的一种PI3K基因(PI3KCB)中,在-359 bp(即在基因转录起始点前第359对碱基)的位置上有T/C的多型性,在长寿的人中TT组合的比例比在一般人群中高,血液中IGF-1浓度最低;而CC组合在寿命较短的人中比例较高,血液中IGF-1的浓度也最高。

       2008年,美国科学家和日本科学家合作,研究了615位居住在夏威夷的日裔男性中FOXO3A基因多型性与寿命的关系,其中213位寿命在95岁以上,为长寿组;402位死于81岁之前,为对照组。FOXO3A基因在内含子1intron 1,即为蛋白质编码的序列之间的非编码DNA序列1)中有一处多型性,有TTTGGG三种组合。研究结果发现,在长寿组中,GG组合的比例比对照组多一倍,TG组合的比例也比对照组高31%,而TT组合的比例比对照组低31%,所以G型有增加人寿命的效果,其中有2G的人(GG组合,即两份GGFOXO)的人的寿命最长,有1G的人(TG)组合的人寿命居间,而没有G的人(TT组合)寿命最短。

       这项研究的结果也得到一项对德国人口研究结果的支持。2008年,德国和法国的科学家合作,研究了1,762位德国人FOXO3A基因的多型性与寿命的关系,其中包括338位百岁以上老人(平均年龄101.6岁)和731位对照(平均年龄67.2岁),也发现FOXO3A基因的多型性与寿命之间的关系。东方人和西方人都显示出FOXO3A基因变种与寿命的关系,说明FOXO3A基因确实与人的寿命有关。

胰岛素/IGF-1信号通路中三个关键的蛋白(IGF-1受体、PI3KCBFOXO3A)的多型性都与人的寿命有关,证明这条通路也是影响人寿命的信号传递链。

       在脊椎动物中,还有一个因素与胰岛素/IGF-1信号通路密切有关,从而与动物的寿命有关,这就是生长激素。

 

生长激素与寿命的关系

       脊椎动物的身体构造比无脊椎动物复杂,原来促进生长的基因(如胰岛素和胰岛素样生长激素IGF-1)已经不够用了,于是脊椎动物还发展出了生长激素(growth hormoneGH),专管动物的生长。生长激素是由脑垂体前叶(anterior pituitary gland)分泌的一种多肽激素,能够加速合成反应,促使细胞增殖和身体的生长,因此成年后的身高也与生长时期生长激素的水平密切相关。

       生长激素除了直接促进生长外,还能够刺激肝脏生产IGF-1,因此和胰岛素/IGF-1信号通路相联系,也就与寿命相有关。血液中生长激素水平高也意味着血液中IGF-1浓度也会比较高,对动物的寿命有负面的影响。例如超量表达牛生长激素的转基因小鼠提前出现衰老迹象,包括生殖周期缩短,肾脏提前出现病变,认知能力加速下降,血液中皮质类固醇水平异常等,使这些转基因小鼠的寿命明显缩短。脑垂体被切除,因此不能再分泌生长激素的小鼠血液中IGF-1浓度低,寿命延长;外给这些小鼠生长激素又会使这些小鼠的寿命缩短。

       前面谈到体型小的狗比体型大的狗活得长,一个重要原因就是血液中生长激素的水平低。低浓度的生长激素除了使这些狗体型较小,同时也使血液中IGF-1的浓度低,延长小型狗的寿命。类似的现象在小鼠、大鼠、马身上也被发现,即在同类动物中,体型较小的动物寿命较长。

       人的高度与寿命的关系比较复杂,因为人类的生存环境与动物相比已经有很大的不同,影响寿命的因素也很多,因此早期关于身高和寿命关系的研究常常得出互相矛盾的结论。在过去的几十年中,由于营养状况的不断改善,人的身高也不断增加,年轻一代普遍比父母长得高,因此要研究身高与寿命的关系,不能用纵向比较的方式,而要横向比较同一时代,各种条件彼此相似的人。近年来的大量研究表明,人的身高,和其它动物一样,也与寿命呈负相关的关系,即身体越高,由于各种原因导致的死亡率越高,寿命越短。

       北欧国家的人普遍比南欧国家的人高。例如瑞典人和挪威人的平均身高为5英尺10英吋(大约177.8 厘米),而西班牙人和葡萄牙人高的平均身高为5英尺5英吋(大约165.1厘米)。如果把欧洲国家按照人的平均身高分为南北两半,每百万人中百岁以上老人的数量,在身高比较低的国家中为75人,在身高较高的国家中只有48人。在日本人中,百岁以上老人的平均身高比活75岁以下的人低约4英吋,即大约低10厘米。

       据美国加州圣地亚哥(San Diego)已经死亡的退伍军人的资料,身高等于或低于175.3厘米的人比身高等于或高于182.9厘米的人多活7.46年。

       2,600位芬兰运动员的研究表明,滑雪运动员的平均身高比篮球运动员低6英吋(即大约低15厘米),平均寿命也比篮球运动员长近6岁。即使同为篮球运动员,在3,091位美国国家篮球协会(National Basketball Association, NBA)和美国篮球协会(American Basketball Association, ABA)的运动员中,身高在最低的5%中的运动员平均寿命为75.1岁,而身高在最高的5%中运动员,平均寿命为56.6岁。

       对美国144,701位更年期后妇女的调查表明,身高和癌症发生率正相关。个子较高的妇女患多种癌症的几率都比较高,包括甲状腺癌、直肠癌、结肠癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤。

       当然这不是说,身材高的人就一定寿命比较短,身材矮的人就一定长寿。除了基因的多型性,生活环境、生活习惯(包括饮食习惯)、体重指数(特别是腰围)、精神状态等都对寿命有很大的影响。基因类型好的人,如果不注意自己的健康,心态不好,好的基因类型也不能发挥作用。而基因类型不那么好的人,如果生活习惯好,乐观开朗,也可以活得比较长。 

生长激素是从“上游”影响胰岛素/类胰岛素信号传递链的。除了生长激素,胰岛素/IGF-1信号传递链还在“中下游”与另一条与寿命有关的信息传递链相连,这就是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信息通路

 

雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信息通路

       这条信息通路不是通过基因突变发现的,而是对一种免疫抑制剂的研究而被揭示的。

       1964年,一支加拿大的远征队采集了复活节岛(Easter Island)上的土壤样品,用于提取有药用效果的微生物。随后,在加拿大蒙特利尔Ayerst实验室(Ayerst Research Lab in Montreal, Canada)工作的印度裔科学家Surendra Nath Sehgal1932-2003)从这些土壤样品中提取到了一种叫“吸水链霉菌”(Streptomyces hygroscopicus)的细菌,这种细菌能够分泌一种物质,抑制真菌(如白色丝酵母Candida albicans)的生长。由于复活节岛在当地波利尼西亚语(Polynesian)中叫Rapa Nui,这种物质也就被命名为Rapamycin,在中国译为“雷帕霉素”。

青霉素(penicillin)是真菌分泌出来对抗细菌的物质,而雷帕霉素相反,是细菌分泌出来对抗真菌的物质。所以在生物之间的斗争中,没有高低之分,不是更高等的生物就一定能够战胜更低等的生物。 

除了能够抑制真菌生长,雷帕霉素还能够抑制动物的免疫功能和抑制癌细胞生长,并且被美国食物和药品管理局(FDA)批准用于抑制肾移植后的排斥反应,尽管当时雷帕霉素的工作原理还不清楚。到1994年,结合雷帕霉素的蛋白质才被发现,被命名为“雷帕霉素靶蛋白”,在哺乳动物中的这种蛋白的名称为mTORmammalian Target Of Rapamycin)。

雷帕霉素不仅能够在肾移植者中降低排斥反应,还能够减少这些人体内的脂肪储存,降低癌症发生率。在动物实验中,雷帕霉素能够延长各种动物的寿命,从酵母、线虫、果蝇到小鼠都是如此,这使得人们对mTOR的兴趣大增。

研究发现,mTOR是一种蛋白激酶,能够使其它蛋白分子磷酸化以调节它们的功能。不过mTOR并不单独行动,而是存在于两种不同的蛋白复合物中作为它们的催化亚基。一种复合物叫mTORC1,含有Raptor等亚基;另一种复合物叫mTORC2,含有Rictor等亚基。

mTORC1使细胞合成更多的核糖体,并且活化激酶S6K(使核糖体中S6蛋白磷酸化的酶),以促使细胞生产更多的蛋白质,同时抑制自噬(autophage)作用,减少细胞中蛋白质的更新速度。mTORC1还促进脂肪酸的合成,使动物储存更多的脂肪。因此mTORC1的作用和生长激素--胰岛素/IGF-1信息通路活性高时(即FOXO蛋白的活性被抑制时)的效果类似,而和FOXO蛋白的功能相反。雷帕霉素能够抑制mTORC1的活性,从而可以延长动物的寿命。

mTORC1的活化是一个很复杂的过程,需要从胰岛素/IG-1信息通路中得到信号时才能被活化;而且和胰岛素/IGF-1信息通路的活化需要充足的营养物一样,mTORC1的活化也需要充足的营养物,特别是氨基酸的存在。因此mTORC1信号通路和胰岛素/IGF-1信息通路分别用自己的方式感知营养物的存在状况,在营养物充足时促进营养物的利用和储存,加快细胞的生长和繁殖,只是mTORC1还需要从胰岛素/IGF-1信息通路再次得到营养物充足的“证实”信号,也就是需要“双保险”。

mTORC1从胰岛素/IGF-1信息通路得到信息的方式是通过激酶AKT-1AKT-1这个名称来自从Ak品系的小鼠身上提取到的具转化(transformation,即使细胞状态发生改变例如癌变)功能的病毒中所含的致癌基因的名称v-Akt,其中v代表病毒(virus),t代表transformationAKT-1是胰岛素/IGF-1信号传递链中的一个重要成分,它从PI3K接收信息(即被PI3K磷酸化)而被活化,活化的AKT-1又使FOXO蛋白磷酸化,移出细胞核而失去功能。AKT-1激酶不仅能够抑制FOXO蛋白的功能,还能够活化mTORC1,使胰岛素/IGF-1信息通路的信息被传递到mTORC1上,开启另一条功能类似的信息通路,以增加胰岛素/IGF-1通路的效果。 

AKT-1并不是直接使mTORC1活化,而是解除对mTORC1的抑制。mTORC1是被一种叫RHEBRas homolog enriched in brain)的蛋白活化的,在没有胰岛素/IGF-1信息通路的信息时,RHEBTSC1/TSC2复合物(Tuberous Sclerosis complex genes 1 and 2)所抑制,不能活化mTORC-1;在胰岛素/IGF-1信息通路被活化时,AKT-1使TSC1/TSC2复合物磷酸化,失去抑制RHEB的功能,使得mTORC1能够被RHEB活化。

但是光解除TSC1/TSC2复合物的抑制作用还不够。mTORC1RHEB活化是在溶酶体表面进行的,RHEB由于含有一个亲脂的法尼基(Farnesyl)而附着在溶酶体的膜上,但是在营养物如氨基酸缺乏的情况下,mTORC-1却并不在溶酶体膜上,所以和RHEB“无缘相见”,也不能被活化。在有氨基酸(特别是亮氨酸和精氨酸)存在时,细胞里有蛋白与这些氨基酸结合,例如蛋白SESTRIN 2结合亮氨酸,蛋白CASTOR1/2结合精氨酸,这些结合了氨基酸的蛋白使蛋白复合物PPAR A/B结合GTP,结合了GTPPPAR A/B复合物与mTORC1中的Raptor蛋白相作用,使得mTORC1移动到溶酶体的表面,被RHEB活化。

mTORC2调节细胞中由肌纤蛋白(actin)组成的细胞骨架的结构,影响细胞的极性。更重要的是,mTORC2也从胰岛素/IGF-1信息通路得到信息,并且将信息反馈给胰岛素/IGF-1信息通路。与mTORC1AKT-1活化不同,mTORC2是被AKT-1上游的分子,PIP3活化的(见上一节,胰岛素/IGF-1信息通路)。在食物缺乏,胰岛素/IGF-1信息通路没有被激活活化的情况下,激酶PI3K没有活性,没有PIP3生成。这时mTORC2mTOR的激酶活性被这个复合物中的亚基SIN1stress activated protein kinase interacting protein 1)所抑制。在食物充足,胰岛素/IGF-1信息通路被激活的情况下,PIP3生成,PIP3SIN1蛋白亚基相作用,解除它对mTOR的抑制,释放出其激酶活力。活化的mTORC2能够使胰岛素/IGF-1信息通路中的胰岛素受体、IGF-1受体和AKT-1激酶进一步磷酸化,将这些蛋白的活性提到更高的程度,以“正反馈”的方式增强胰岛素/IGF-1信息通路的作用。

因此,胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路是两条并行的信号传递链,各自都有被丰富的食物活化的机制,生理效果也彼此相似,都是在营养物质丰富时增加生物的合成作用,促进动物的生长发育,同时抑制动物抵抗逆境的能力,使动物的寿命相对较短,增加生物更新换代的速度。但是mTOR路线的活化需要从胰岛素/IGF-1信息通路得到信号,否则靠自身对食物状况的感知还不足以启动。mTORC1AKT-1那里得到胰岛素/IGF-1信息通路的信号,增强胰岛素/IGF-1信息通路的作用;而mTORC2PIP3那里得到信号,又将信号反馈回胰岛素/IGF-1信息通路。胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路就这样彼此独立,又互相依存,共同负担起感知营养状况,并且根据营养状况决定动物反应的任务。由于这两条信息通路都能够促使动物生长,同时又使动物的抵抗力降低,寿命较短,降低这两条通路的活性都能够延长动物的寿命。

从这些例子可以看出,信息传递链中信息传递的方式是很灵活的:可以是直接活化,这通常是通过底物分子的磷酸化,例如IGF-1受体使PI3K磷酸化而被活化,PI3K又使AKT-1磷酸化而被活化;也可以通过磷酸化而抑制,例如AKT-1使FOXO蛋白磷酸化而失去作用;还可以使抑制物被抑制,用“负负得正”的方式达到活化的目的,例如AKT-1使TSC1/TSC2复合物磷酸化,失去抑制RHEB的功能,达到活化RHEB的目的;PIP3解除SIN1mTOR的抑制,使mTORC2被活化,也是“负负得正”的例子。通过这些复杂的步骤,充足的营养物都能够使胰岛素/IGF-1信息通路和mTORC1信息通路都得以活化,加速动物的生长繁殖,同时降低动物的抵抗能力,缩短动物的寿命。

这两条通路都是在食物充足的情况下被活化的,都缩短动物的寿命。有没有直接感知食物不足,从而使动物在食物不足的情况下做出反应,同时延长动物的寿命的信息通路呢?

1935年,美国康奈尔大学(Cornell University)的Clive Maine McCay1898—1967)发现,对大鼠限食,即把食物供给量控制在随意进食时的60-70%,能够使大鼠的寿命几乎加倍。这是一项意义重大的发现,是对Kirkwood资源分配说的致命打击,也促使人们对限食延长寿命的机制进行研究。这些研究发现,减少动物的进食量,但又不到营养不良的程度,可以延长各种生物的寿命,包括酵母、线虫、果蝇、哺乳动物(大鼠和小鼠),甚至灵长类动物(恒河猴rhesus monkeys)。在哺乳动物中,限食可以延迟伴随着年龄增长而出现的疾病,如糖尿病、心血管病和癌症等病症。由于在限食中总热量是最重要的因素(It is the number of calories in the diet that is the key parameter),这种通过非基因手段而延长动物寿命的方法又被称为“热量限制”(Caloric Restriction,简称CR)。有两条信息通路与CR延长寿命的作用有关,这就是AMPK信息通路和Sirtuin信息通路。

 

AMPK信息通路

       当食物不足时,动物细胞内合成高能分子ATP(三磷酸腺苷)的“燃料”缺乏,使ATP的合成减少。ATP交出能量后,会变为ADP(二磷酸腺苷)和AMP(一磷酸腺苷)。ATP合成的减少,会增加AMP/ATP的比值,或者ADP/ATP的比值。

AMP/ATP比值,或者ADP/ATP比值的增加,会被 “AMP依赖的蛋白激酶”(AMP dependent protein kinaseAMPK)所感知。AMPK3个亚基组成,其中a亚基具有激酶活性,b亚基和g亚基起调节作用。当两分子AMPADP结合到g亚基上时,AMPK的形状会发生变化,激活a亚基的蛋白激酶的活性,相当于告诉细胞:“能量不足!”,促使细胞发生一系列的变化,帮助细胞度过逆境。AMPK在各种生物中广泛存在,从酵母到人,其结构高度一致,是调节能量代谢状况的重要蛋白。

AMPK能够增加细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取与氧化,以增加ATP的合成;同时抑制各种耗费能量的合成活动(例如抑制蛋白、甘油三脂和胆固醇的合成),以减少ATP的消耗。同时,AMPK还抑制胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路来达到减少消耗,增加细胞在逆境中生存能力的目的。

例如AMPK能够使胰岛素/IGF-1信息通路中的FOXO3蛋白磷酸化,但是在这里,与FOXO蛋白被AKT-1磷酸化后从细胞核中转移到细胞质中,从而失去功能不同,FOXO蛋白被AMPK磷酸化是在不同的氨基酸残基上,因此这些磷酸化的作用不会影响FOXO蛋白在细胞核中的位置,反而会增加FOXO结合于DNA的能力,发挥更大的作用。如前所述, FOXO蛋白是哺乳动物抵抗逆境的“主控开关”,能够增加细胞的抗氧化能力和修复DNA损伤的能力、促进自噬活动、将葡萄糖的代谢方式从酵解转换为氧化磷酸化,增加葡萄糖利用的效率、并且动用脂肪酸作为细胞的能源、延缓细胞进入分裂周期,降低细胞繁殖的速度等。这些活动中的许多靠AMPK自身的活性也可以直接完成,但是借助FOXO蛋白,AMPK的作用可以被放大。

AMPK可以直接使mTORC1复合物中的Raptor亚基磷酸化,让mTORC1a亚基的激酶作用无从发挥。AMPK还能够使mTORC1的抑制物TSC1/TSC2中的TSC2磷酸化,增强TSC1/TSC2mTORC1的抑制作用。AMPK的这两个作用都能够降低mTORC1的活性,抵消mTORC1促进合成反应和加快细胞生长的作用。

由于AMPK有和胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路相反的作用,而且还可以抑制这两条使动物寿命缩短的信息通路,而和延长动物寿命的FOXO蛋白的功能相似,因此提高动物中AMPK的活性可以延长动物的寿命。例如在线虫和果蝇中超量表达AMPK会使这些动物活得更长;敲除小鼠的AMPKa亚基的基因,小鼠的寿命就缩短。治疗II型糖尿病的药物“二甲双胍”(metformin)能够在AMP/ATP比值不增加的情况下增加AMPK的活性,延长动物的寿命。因此AMPKFOXO蛋白一样,是动物的“延寿蛋白”。

AMPK还有一个重要功能,就是能够活化另一个“延寿蛋白”Sirtuin,进一步增强自己的作用。

 

Sirtuin信息通路

当食物不足时,动物的细胞内还会发生另一个变化,就是氧化程度增加。食物除了供给能量,还通过脱氢酶将氧化型的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 Nicotinamide adenine dinucleotideNAD+)转换成为还原型的NADH,给合成反应提供氢原子。在食物供给不足时,NADH的浓度会降低,而NAD+的浓度增加,使得细胞内NAD+/NADH的比值会增加。这个比值的变化也是可以被细胞感知的。

NAD+浓度的增加时,会使依赖于NAD+的蛋白去乙酰化酶NAD-dependent protein deacetylases)被激活。这个酶的基因最先是在酵母的突变体中被发现的,由于它有使一些酵母基因“沉默”(silence)的作用,被称为silent information regulator 2,简称sir2Sir2能够除去蛋白分子中与赖氨酸残基相连的乙酰基,所以是一种去乙酰化酶,但是与其它单纯除去乙酰基的去乙酰化酶不同,sir2除去乙酰基时还需要NAD+的参与,即将乙酰基转移到NAD+分子中的核糖上,使NAD+分解为烟酰胺(nicotinamide)和氧-乙酰ADP核糖(O-acetylADP-ribose)。sir2的活性需要NAD+的参与,就使得sir2蛋白能够感知细胞中NAD+/NADH的比值,也就是感知细胞的能量状态。

在除去蛋白分子中的乙酰基后,赖氨酸残基侧链上的正电荷就暴露出来,使蛋白质的性质发生变化,例如活性增加或者降低、在细胞中的位置的变化、更稳定或更不稳定、与其他分子相互作用方式的改变等,是调节蛋白功能的又一种手段。如果被除去乙酰基的蛋白是与DNA结合的组蛋白,由于组蛋白的正电荷增多,与带负电的DNA结合就会增强,染色质的结构会更为紧密,使得许多转录因子无法结合到基因的启动子上,使得许多基因被关闭。

增加酵母中这个酶基因的拷贝数可以延长酵母的寿命30%左右,而敲除这个基因会使酵母的寿命缩短。Sir2延长寿命的效果随后也在线虫(Caenorhabditis elegans)和果蝇(Drosophila melanogaster)中被观察到。进一步的研究发现,所有的生物都含有这个基因,改称为Sirtuin,简称SIRT。人体有7SIRT蛋白,分别叫做SIRT1SIRT7,其中SIRT1与酵母的sir2蛋白最为相似,也是被研究得最详细的。在小鼠脑中超量表达SIRT1能够延长小鼠的寿命,还防止吃得过饱的小鼠寿命缩短。除去动物的SIRT1蛋白,限食就不再能延长这些动物的寿命。这些结果说明从酵母、线虫、果蝇到哺乳动物,SIRT蛋白都起到“长寿蛋白”的作用。

FOXO蛋白和AMPK的作用类似,SIRT蛋白能够增加线粒体的数量和氧化磷酸化的活性,合成更多的ATPSIRT蛋白增加细胞的抗氧化能力,使细胞更加能够抵抗逆境。SIRT蛋白还能够抑制b-连蛋白(b-catenin)的功能,除去生癌蛋白MYC上的乙酰基而降低其活性,因此SIRT蛋白还有抗御癌症发生的作用。

SIRT蛋白还能够活化AMPK,增加FOXO蛋白的活性,同时抑制mTORC1信息通路,进一步增强细胞在逆境下的生存能力。

白藜芦醇(resveratrol)是存在于红酒(实为酿红酒的葡萄,特别是葡萄皮)、蓝莓和花生中的一种化合物,能够活化SIRT1AMPK,因而能够在不限食的情况下模拟限食的效果,延长酵母、线虫、和果蝇的寿命。

 

控制寿命的信息通路给予我们的启示

以上的研究结果表明,酵母和动物中存在四条与寿命有关的信息通路。其中胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路在食物充足时增加合成反应,促使这些生物加快生长繁殖,同时降低这些生物的抵抗力,缩短寿命,以加快这些生物的更新换代。这两条通路相互联系,相互促进,共同完成生物对顺境的反应。

       另两条通路,即AMPK信息通路和Sirtuin信息通路,则感知食物不足等逆境,增加ATP的合成和降低消耗,同时增加这些生物抵抗逆境的能力,在保留生育能力的情况下延长寿命,使这些生物有更大的机会“拖”过逆境。这两条通路也相互联系,相互促进,共同完成动物对逆境的反应。

       这两大类信息通路不仅作用相反,它们还相互抑制,以免在细胞内造成混乱。例如AMPK能够使胰岛素/IGF-1信息通路中的FOXO蛋白活化,抵消胰岛素和IGF-1的作用。AMPK也通过使mTORC1中的Raptor亚基磷酸化而抑制mTORC1的活性。反过来,胰岛素/IGF-1通路中的AKT-1能够使AMPKa亚基中第485和第491位上的丝氨酸磷酸化,阻碍为AMPK活化所需要的第172位的苏氨酸的磷酸化,从而抑制AMPK的活性。

动物在顺境时寿命缩短,在逆境时寿命延长,似乎和人们直觉中的“常理”相反:“条件好”时动物应该活得更长啊!但是正如Sir2基因的发现者,Leonard Guarente1952- )所说的:“在资源缺乏时能够延缓衰老和生殖,同时在食物重新出现时仍然能够生殖的生物,就比那些不能这样做的邻居有更大的优越性”(Any organism that could slow aging and reproduction in times of scarcity and remain able to reproduce when food reappeared would enjoy a competitive advantage over neighbors that could not.)。这是逆境导致寿命延长的根本原因。顺境时“抓紧时间”生长繁殖,加快改朝换代(即缩短个体的寿命)以增加自然选择的效率,逆境时“以拖待变”,反而对物种的生存更加有利。

动物及酵母中调节寿命的信息通路的存在,不仅证明这些生物的寿命,也就是衰老的过程,的确是可以被基因调控的,也给我们如何保持健康提供了重要的启示。

       这些信息通路的工作方式告诉我们:只要程度不太严重,逆境可以延长寿命。逆境不仅指缺食,还包括缺氧、高温、低温、电离辐射、活性氧等。生物的发展从来是在逆境频繁的环境中进行的,因而早已发展出了在逆境中修复各种原因造成的损伤,维持自己的健康状态和繁殖能力的机制。这些环境中的有害因素,如果不超过生物能够承受的程度,能够被生物感知并激活生物的维持和修复机制,反而使生物活得更健康。这种观点和生物只能被动地承受外界(如电离辐射)和内部(如活性氧)有害因素造成损伤的说法相反,被称为“小冲击理论”(Hormesis)。例如体育锻炼会增加体内活性氧的生成,还会在肌肉中造成缺氧,但是却增进人们的健康;低强度的电离辐射也对人的健康有好处。食物缺乏导致的抵抗力增强和寿命延长,只是生物这种机制工作的又一个例子。

相反,过度“完美”的环境反而会缩短寿命。在物质匮乏的年代,“饥寒交迫”是对苦日子的形容,而“丰衣足食”则是人们对好生活的向往。但是到了经济状况大幅改善,物质供应极为丰富,品尝“美食”已经成为日常生活一部分的年代,营养过剩却成为激活胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR的信息通路,抑制MAPK信息通路和Sirtuin通路的罪魁祸首,使得人们的抵抗力下降,糖尿病、心血管病、癌症等疾病的发生率增加。之所以近年来许多国家人民的寿命是在不断增加而不是在缩短,主要是因为卫生条件的改善、抗生素的发现和使用、免疫接种、新的药物、以及更好的诊断和治疗手段,而不是因为吃得比过去多。是人类对自身环境的这些改善部分掩盖了营养过剩所带来的负面效果,使一些人误以为只要不撑坏肚子,多吃几口没有坏处,甚至觉得丰富的营养对健康有好处。如果在大量的美食面前,能够控制自己的口欲,与年龄有关的疾病还会更少,我们的寿命还会更长。

       在美食面前少吃一口已属不易,要人们通过饿肚子的办法来延长寿命更难办到。一种替代办法就是使用能够干预这些信息通路的化合物,如雷帕霉素(Rapamycin,抑制mTORC1信息通路)、白藜芦醇(Resveratrol,活化Sirtuin信息通路)和二甲双胍(Metformin,活化AMPK信息通路)等,它们可以在不限食的情况下模拟限食的作用,增强动物的抵抗能力,延长动物的寿命。不过雷帕霉素能够引起腹泻、恶心、胃痛、关节痛等副作用;二甲双胍也可以引起腹泻、恶心等副作用,所以都不宜当作日常的食品补充剂。白藜芦醇在量大时也有腹泻和恶心等副作用,在每天服用1克的剂量时,还可能出现皮疹,而要达到动物实验中的剂量,人需要每天服用2克左右的白藜芦醇,相当于1吨红酒中白藜芦醇的量!如果能够开发出这些化合物的类似物,作用更强而副作用更少,也许能够提供一种用药物来促进健康,延长寿命的方法。

 

寿命的近程控制和远程控制

       影响动物寿命基因的发现,也使人们对寿命延长的前景更加乐观:既然敲除线虫的daf-2基因或daf-23基因就可以使线虫的寿命加倍,如果同样的效果发生在人身上,就相当于把人的寿命提高到150-160岁。在FOXOAMPKSIRT1等“长寿蛋白”的基因被发现后,就有人预言人类不久就可以活到500岁,甚至完全避免衰老,真正做到“长生不老”。

       但是如果我们放宽视野,不限于个别动物,而是从整个动物界的寿命来看,这些信息通路就只能“微调”动物的寿命,在一般情况下达不到使寿命加倍的效果。也就是说,这些信息通路只能围绕各种动物的“固有寿命”进行调节,在顺境时小幅缩短动物的寿命,在逆境时小幅延长动物的寿命,但是不能大幅度地,根本地改变动物的寿命。即使将线虫的寿命延长10倍(到约200天),也不能将线虫的寿命延长到小鼠的寿命(2-3年),也无法将小鼠的寿命延长到人的寿命(80岁左右)。

       如前所述,动物的寿命是在整个生态系统的演化过程中彼此制约,共同形成的,是保持生态系统稳定,从而使动物物种能够生存的“最佳寿命”。根据环境状况对寿命进行的调整也不能大幅度地偏离这个最佳值,否则就有可能导致生态系统的崩溃。如果把小鼠的寿命调到和人一样长,性成熟期也相应地推迟到14-15岁,以这样的速度繁殖的小鼠在野外恐怕在能够繁殖之前,就已经被捕猎者吃光了。因此,我们谈到的四条与寿命有关的信息通路,也只能对寿命进行“微调”,即只具有“近程控制”的能力,想利用这些通路把人的寿命延长到500岁,甚至长生不老,是不可能的。

       胰岛素/IGF-1mTORMAPKSirtuin四条信息通路在所有动物中,甚至在酵母中都存在,工作原理也高度一致,却不能解释为何不同动物的寿命可以相差1万倍。同样,衰老的过程和表现在不同动物中也高度相似,都是生理结构逐渐老化,生理功能逐渐降低,疾病发生率增加,而且引起这些变化的原因也高度相似,例如活性氧的破坏作用、端粒的缩短、DNA损伤的积累、分子之间的交联等等,这四条通路也不能解释为什么不同动物衰老期的长度会如此不同。

因此,除了我们谈到的这几条信息通路,动物一定还有控制自己特有寿命的机制,即“远程控制”的机制。人们目前研究的,包括上面所说的四条信息通路,其实都是近程控制的机制,而对长程控制机制的研究还很少。例如就没有人去研究为什么线虫3-4天就可以产生精子,衰老期只有两个星期;而人需要13-14年才能产生精子,衰老期50年或更长。如果我们真的想活到500岁,甚至做到长生不老,就必须了解动物的长程控制机制。

       动物的性成熟期和整个寿命是呈正相关的关系的,即性成熟期越晚,生长发育的时间越长,动物的寿命也越长。例如线虫的性成熟期是大约3.5天,寿命大约19天;小鼠的性成熟期3-6个星期,寿命2-3年;狗的性成熟期是1年左右,寿命是10-15年,人的性成熟期是12-13年,寿命大约是80岁,即动物的寿命大约是性成熟期的5-10倍。既然动物的有性生殖都是通过精子和卵子进行的,所涉及的生理过程高度相似,决定线虫性成熟的3.5天到人的12-13年的,一定是储存在DNA中的程序,也就是说,动物的生长发育期是程序控制的,这一点几乎所有的人都同意。

       但是在衰老期长度的控制上,即从性成熟到死亡阶段的控制上,人们的意见就不一致了。如本文开始部分所提及的,许多人把衰老看作是随机损伤不断积累的结果,否认衰老过程也是由程序控制的,理由是自然选择不能使个体发展出对自己不利的特性来。但是单细胞生物为群体的利益自杀的机制证明自然选择对群体也起作用,衰老是部分个体为群体的生存而牺牲自己所采取的方法。不同动物衰老期的巨大差异和同种动物衰老期的高度一致说明衰老过程也是程序控制的。

       既然动物衰老的机制都彼此相似,都是通过活性氧、电离辐射、组织交联、端粒缩短等因素造成的组织损伤,决定衰老期长度的方式就是对维持和修复能力的调控。如果把各种因素造成动物损伤的作用比作冲垮生命的“洪水”,减少这些损伤和修复已经造成的损伤的能力就是动物控制洪水的“闸门”。“闸门”开得大,即降低维护和修复机制的效率,“洪水”就会“泛滥”,破坏因素就能够更快地发挥作用,动物的寿命就短;“闸门”关得紧,大部分的损伤能够被修复,“洪水”就变为“涓涓细流”,破坏因素的作用就漫,动物的寿命就长。破坏因素只是衰老过程的执行者,而不是原因。原因是根据需要决定的寿命,而这个寿命又决定“闸门”打开的程度。

       这个打开“闸门”的时间看来非常早。例如线虫对变性蛋白的应付能力和对抗热休克的能力在性成熟后(即在生命的第3天左右)就开始下降,而且这个下降发生得非常快,在不到4小时的时间内就完成了,也就是完成了“开闸”的过程。这时离线虫生命的终点还有15-16天,也远早于运动缓慢等衰老症状出现之前。也就是说,线虫的寿命在生命的早期就被决定了,是早期的“放水”使得衰老过程得以按需要进行。这么快速的“开闸”过程一定是由程序控制的。

“闸门”开启程度对寿命的影响也可以从不同寿命的动物身体里面的细胞看出来。在一项实验中,科学家观察了从8种脊椎动物提取的皮肤成纤维细胞和淋巴细胞对过氧化氢、百草枯(paraquat,能够在动物体内产生自由基)、砷化合物、氢氧化钠等物质的抵抗能力,发现这些细胞的抵抗能力与这些细胞原来所属动物的寿命呈正相关,即寿命越长的动物,细胞的抵抗力越强,即在这些细胞中“闸门”开得越小。

这种“开闸”的行动只发生于体细胞中,在生殖细胞中永不发生。换句话说,衰老过程只在体细胞中被激活,目的是让自然的破坏因素发挥作用,按照最佳寿命决定的时间表让完成生育任务的个体死亡。而生殖细胞担负着繁殖后代的使命,不容许任何损伤传递给下一代,因此“闸门”完全不会打开。

既然动物的生长发育过程和衰老过程都是由程序长程控制的,这种程序是什么呢?在目前,由于研究结果有限,我们只能做一些猜测。

       控制动物基本生命活动的基因都是相同或相似的,从四条与寿命有关的信息传递链在不同动物中高度保持就是例子。既然基因相同或相似,决定动物生长发育期和衰老期长短的,可能就是通过两个层次的控制来实现的。

       第一个层次是DNA序列的差异,特别是基因启动子上序列的差异。动物的各种生理功能主要是由蛋白质分子来执行的,包括控制生长发育过程和控制“闸门”开启程度的蛋白质。这些蛋白质在不同动物中可能彼此相似,不同的是这些蛋白表达的时间、强度、和持续时间。而控制蛋白表达的时间、强度、和持续时间的,就是基因的启动子(promoter)。转录因子结合在启动子上,“招募”RNA聚合酶开始基因的转录。结合哪些转录因子以及结合的强度,就决定了转录过程的时间和强度。在结合转录因子的序列上有一个碱基的差别就有可能显著影响转录因子的结合。在动物寿命形成的过程中,启动子的序列会逐渐调整,最后形成控制动物寿命长短所需的DNA序列。

第二个层次是基因的“外遗传修饰”(epigenetic modification,国内也译为“表观遗传”)。在动物细胞中,DNA不是“裸露”的,而是结合有各种蛋白质,特别是组蛋白(histones)。这些蛋白质使DNA链被“包裹”到更紧密的结构中,影响转录因子结合在启动子上,也可以影响基因的表达。

这些外遗传修饰可以发生在DNA分子自身上,例如DNA的甲基化,在字母C(胞嘧啶)上加一个甲基。这个甲基就像给字母C带上一顶“帽子”,使得转录因子不“认识”原来的结合序列而不能与DNA结合,从而影响基因表达。外遗传修饰也可以发生在组蛋白上,例如组蛋白的乙酰化。在组蛋白中赖氨酸残基上加上乙酰基会掩盖赖氨酸侧链的正电荷,使得组蛋白与DNA的结合力更强,DNA被“包裹”得更紧密,也使得转录因子不能与DNA结合,从而影响基因表达。这些修饰不改变DNA分子中核苷酸的序列,却影响基因表达的程度和时间,由此决定动物寿命的“钟表”走动的快慢,也决定“闸门”开启的大小,最终影响动物的寿命。

外遗传修饰的过程也是由DNA的序列控制的,是DNA的序列决定了负责这些修饰的蛋白的表达状况。因此不同动物DNA序列的差别,特别是启动子部分DNA序列的差别,是长程控制动物寿命的机制。动物寿命的差异,归根到底还是由于它们之间DNA序列的差异。

长程控制可能是由少数基因“主控”的,主控基因本身的表达状况在不同动物中不同,但是下层基因的工作方式在不同动物之间彼此相似,这就像不同乐队的构成和演奏方式都差不多,是指挥决定了音乐节奏的快慢。如果是这样,只需改变主控基因的工作方式就可以大幅度地改变动物的寿命。另一种可能性是并没有什么主控基因,而是调控链的每一层都有一些差别,逐层积累起来,也可以导致寿命的巨大差异。如果是这样,要大幅改变动物的寿命,就需要改变每一层基因的工作方式。在两种情况下,都需要改变DNA的序列,只是在有主控基因的情况下,需要改变DNA序列的基因数要少得多。

       随着科学技术的进步,也许有一天我们能够通过DNA序列的改变来大幅调节人类的寿命。问题是,我们需要这样做吗?

 

我们能够活500年吗?需要活500年吗?

       人类已经脱离了动物的生存环境,创造了自己的生存环境,所承受的演化压力也和我们的祖先不同。现在人类的寿命已经明显高于其他灵长类动物,也许就是人类演化,特别是智力的发展带来的自身生活条件的变化的结果。

特别是到了现代,人类创造出来的物质条件更是其他动物完全无法比拟的。多数人已经生活在自己创造的环境(如大城市)中,和我们的祖先曾经生活过的环境有极大的差异。在这种情况下,人类摆脱过去在自然界中演化的压力,根据需要调节自己的寿命,在理论上已经有可能。

但是人类仍然生活在地球上,仍然受到地球资源的限制。城市也不能独立存在,城市外广大的地区仍然为大自然。在这样的情况下,什么是人类新的最佳寿命?

是一些人希望的500岁吗?如果是那样,人类就需要把生育年龄延后到250岁左右。如果人类仍然在20岁时就开始生殖,生下来的人又都活500岁,就不可避免地会造成人口数量的不断增长,最后超出地球能够供给的极限。想象一下在几百年中每天都看见同样的面孔,在250岁之前都不能恋爱结婚的日子,真的是我们想要的吗? 

至少在目前,通过改变DNA的序列而大幅度改变人寿命还是一个可望而不可即的目标。这样做相当于是在DNA的水平上对人类的寿命重新进行“编程”,风险是极大的。更为现实的是利用我们已经掌握的对动物,包括人类的寿命进行微调的信息传递链的知识,在不影响生理功能的条件下,增强AMPKSirtuin信息通路的活性,下调胰岛素/IGF-1mTOR信息通路的活性,增强身体对逆境的抵抗能力,降低各种老年病的发病率。病痛不断、行动不便的寿命不是理想的寿命,延长能够在健康状况下生活的寿命,把因病痛而死变为“寿终正寝”,对人类来说和延长总的寿命同样重要,如果不是更重要。

 

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