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低剂量的毒物对生物有益?(一) -比较毒物的单相剂量效应(LNT)和双相剂量效应(Hormesis)

已有 3132 次阅读 2019-4-16 11:01 |系统分类:科普集锦

低剂量的毒物对生物有益?(一)

 

-比较毒物的单相剂量效应(LNT)和双相剂量效应(Hormesis)

 

  生物在其一生中,会受到各种有害因素的攻击,例如电离辐射(来自太阳的紫外线、岩石和土壤中的放射性同位素,空气中的氡气等,对人来说还有核工厂、诊断和研究所使用的放射性同位素、体检时用的X-射线等)、非生物来源的毒物(重金属、硫化氢、一氧化碳、氰化物等)、生物来源的毒物(生物碱和其它各种毒素、新陈代谢过程产生的毒物如活性氧)、以及环境变化带来的高温、低温、干旱、高盐、缺食、捕猎者、被微生物感染等。为了叙述简便,我们把所有这些对生物有害的因素统称为“毒物”。

  这些毒物能够以各种方式对生物体造成伤害,达到一定强度就会造成生物的死亡,例如被高强度的电离辐射杀死、被毒物毒死、因受外伤而死、被热死、冻死、旱死、饿死、被吃掉、因传染病而死等。但是如果毒物的剂量不够高,不足以杀死生物,这些毒物又会对生物造成什么样的影响呢?

  对于这个问题,目前主要有两种不同的看法。第一种看法认为,所有毒物,无论剂量高低,都会对身体造成伤害,伤害程度与毒物的剂量成正比,没有阈值,即没有一个“安全剂量”;伤害会积累,使肌体功能逐渐下降。这种理论叫做“线性无阈值模型” (linear no-threshold model,LNT)。由于毒物只有负面作用,伤害程度随着剂量的增加而成比例地增加,因此这种理论又可以被称为毒物的“单相剂量效应”。例如电离辐射,无论强度高低,都可以造成DNA的损伤,而且这种损伤还可以积累,导致癌症;活性氧,无论浓度高低,都会破坏生物体内的各种分子,而且这种破坏的效果也可以积累,被认为是生物衰老的主要原因之一。在后文中,我们把这个理论称为毒物的单相剂量效应,或者直接称为LNT理论。

  第二种看法认为,毒物要达到一定的剂量才会对身体造成损害,即有阈值。低于这个阈值时,身体可以修复毒物所造成的损伤,将其减轻或消除;不仅如此,毒物还可以刺激和增强身体的防御和修复系统,有可能导致对身体有益的后果。由于有阈值,身体对不同强度刺激反应的性质在阈值两侧可以是相反的(从有害到无害,甚至有利),也就是双相的,这种理论就叫做“毒物的双相剂量效应”(Hormesis)。在国内,Hormesis也被译为“毒物兴奋效应”,或者“低剂量促进效应”。

  下面我们先介绍这两种理论的形成过程,再用事实来检验这两种理论。

 

毒物的单相剂量效应(LNT)

  这个理论最先是根据电离辐射所造成的生理效应而提出的。1927年,美国科学家Hermann Muller(1890-1967)在研究X-射线对雄性果蝇生殖细胞的影响时,发现X-射线可以在这些细胞中引起遗传物质的致命突变(lethal mutation),即有这些突变的果蝇无法产生后代;而且在他使用的剂量范围内,突变程度与剂量成正比。

  这是一个重要的实验结果,而且很容易有理论解释:X-射线的能量很高,可以破坏化学键,例如Muller观察到的对DNA的损伤。X-射线中光子的能量是由波长决定的,剂量低只是具有同样能量的X-射线光子数量少一些,击中DNA的几率低一些而已,但是击中DNA的光子同样会造成DNA的损伤,因此不存在阈值(即低于这个值时X-射线对生物就没有伤害作用),而且击中DNA的几率也应该和X-射线的剂量成正比。在当时,生物修复DNA的机制还没有被发现,自然会认为DNA的损伤是不可逆而且是可以积累的。在此基础上,Muller提出了线性无阈值理论。由于Muller发现了电离辐射对遗传物质的作用,使人们认识到电离辐射的伤害作用,包括与癌症的关系,他在1946年被授予诺贝尔生理或医学奖。

  为了引起足够的DNA突变,Muller所用的电离辐射剂量非常高,他用了8.1,16.2,24.3,32.4格雷4个剂量来观察电离辐射剂量与遗传物质突变率之间的关系。格雷(Gray,缩写为Gy)是电离辐射的剂量单位,表示1公斤组织吸收1焦耳的辐射能量。不同性质的电离辐射对组织的实际伤害程度不同,而是与射线粒子的质量有关,因此电离辐射的实际效应用另一个单位来表示,叫“西弗”(Sv)。Sv是Sievert的缩写,对于没有静止质量的辐射如电磁波(X-射线,g-射线等),或者是质量很小的电子(b-射线),1格雷的效果相当于1西弗,但是对于质子(质量为1),1格雷的剂量相当于2-5西弗(与质子的能量有关),而对于a离子(氦的原子核,质量为4),1格雷的效果大约相当于20西弗。简单的比喻就是被大石头击中受到的伤害比小石头要厉害。

  格雷和西弗都是很大的单位,所以在实际应用中还用毫格雷(mGy)和毫西弗(mSv),分别是格雷和西弗剂量的1/1000。人在自然环境中也会受到背景辐射(太阳的紫外线,岩石、土壤、食物、建筑中的放射性同位素、空气中的氡气等),剂量是每年2-3 mSv,所以Muller所用的最小剂量(8.1 Gy,由于Muller使用的是x-射线,这个剂量相当于8,100 mSv)是人每年接收到的本底辐射的数千倍。也就是说,Muller并没有观察到低剂量的X-射线对果蝇生殖细胞的影响,但是他仍然相信在低剂量范围内仍然存在着与高剂量范围内相同的线性关系,在其诺贝尔颁奖仪式上的讲话中说:“无可避免的结论是,不存在阈值(no escape from the conclusion that there is no threshold)”。

  美军在第二次世界大战末期在日本的广岛和长崎投下的原子弹在爆炸时产生了强烈的电离辐射。由于离爆炸中心不同距离的辐射剂量可以比较精确的测定,受辐射人群也数量庞大,可以被用来研究电离辐射对人遗传物质的影响。研究结果表明,受辐射者的癌症发生率和所受到的辐射剂量大致呈线性关系,与Muller在果蝇生殖细胞上观察到的结果相似,支持他的LNT理论。

  这些事实使得Muller深信,任何剂量的电离辐射都对人体有害,所以他在后来的年代中致力于减少电离辐射对人体的伤害,并且反对核武器和核战争,是在1955年签署罗素-爱因斯坦宣言(Russel—EinsteinIn Menifesto,它强调了核武器的危险,呼吁各国政府用和平方式解决冲突)的11位重要科学家之一。

  由于Muller和他的LNT理论的巨大影响力,再加上他又是美国科学院电离辐射生物效应委员会的成员(The US National Academy of Sciences (NAS) BEIR (Biological Effects of Ionizing Radiation) I Committee),美国国立辐射防护委员会(The National Committee for Radiation Protection,NCRP)采纳了Muller的LNT模型,并且根据这个模型来制定有关政策。研究机构和与辐射有关的单位必须有严格的规则来最大限度地降低工作人员所受到的电离辐射剂量。

  LNT理论还影响到了人们对化学毒物的观念,例如认为任何数量的活性氧对身体都是有害的,也就是没有阈值和单相的。伤害程度随着活性氧数量的增加而增加,而且这些伤害还会逐渐积累,是人体衰老的主要原因。根据这个理论,体内活性氧的数量应该越少越好。现在对食物和养生物品最大的宣传点就是“抗氧化”,好像“抗氧化”的措施采取得越多,身体就会越健康。蔬菜水果对身体的有益作用,也被归之于它们的“抗氧化作用”,就连从蔬菜水果中提取的对身体可能有益的成分,例如花青素(anthocyanin)、白藜芦醇(resveratrol)等,也用它们的“抗氧化作用”来解释。

  之所以许多人接受LNT理论,除了它简单易懂,也是因为这个理论符合人们的一些日常生活经验。如果把生物体比作一部汽车,使用就会使机器逐渐磨损,相当于体内活性氧对身体的长期破坏。汽车外部的漆和塑料零件会由于太阳照射而逐渐老化;刮蹭,碰撞会使车体受损,所以车开的时间越长,外部损伤也越多,相当于外部来的伤害。磨损是没有阈值的,只要机器一转,磨损就会发生。太阳对漆的破坏作用也没有阈值,只要在太阳底下晒,漆就开始受损。所有这些伤害都不可能由汽车自己来修复,而是会逐渐积累,使汽车逐渐变得老旧,最后报废。同样,衣服一穿就有磨损,而且磨损随着穿的时间而增加,也没有阈值。衣服上被挂破的洞也不会自动修复。时间一长,这些破坏作用的后果就会积累到衣服不能再穿的程度。

  LNT理论不考虑人体的防御和修复功能(在理论提出的初期也没有认识到),把生物和无生命的物体(如汽车和衣服)等量齐观,认为生物也和非生物一样,只能被动地接受伤害,而且伤害不会被身体修复,只会积累。这在电离辐射剂量很高,超出生物应对能力的情况下是正确的,所以LNT理论在评估高剂量辐射的危害时有指导作用。但是在低剂量范围内,即伤害在生物可以修复的范围内,LNT理论的意义就存疑了,把高剂量时观察到的结果推广到低剂量范围的做法也是有问题的。

  例如LNT理论认为,任何电离辐射,包括低剂量的电离辐射,都可以造成DNA的损伤,导致癌症。如果根据这个说法进行推理,大的动物由于体积大,组织多,在同样的辐射环境中接收到的电离辐射就比小动物要多,导致更多癌细胞的产生,所以大型动物的癌症发生率应该比小动物高,但实际情形并不是这样。许多接收低剂量电离辐射的动物(包括人)也没有因此发生更多的癌症(见后文),原因就在生物能够修复低剂量电离辐射所造成的DNA损伤。

  因此,在低剂量范围内,必须考虑生物的防御和修复作用。这时另一个理论,即考虑生物防御和修复机制的理论,就应运而生,这就是毒物的双相剂量效应。

 

毒物的双相剂量效应

  这个理论最早是根据低浓度的化学药物对生物的作用而提出的。由于化学药物不像X-射线那样对DNA有可观察到的损害,而只是在不同浓度时“有效”或“无效”,或者“有毒”和“无毒”,所以提出有阈值的理论是很自然的。理论的提出者实际上已经观察到了生物对低浓度毒物有害作用的防御和修复机制所表现出来的现象,只是提出者自己还没有意识到这些机制是阈值出现的原因。

  早在16世纪,瑞士科学家Paracelsus (1493-1541)根据他用无机药物(硫、汞和“盐”)来治疗疾病的经验,提出了他的剂量理论,认为“所有的物质都有毒,是剂量使一种物质成为无毒”(All things are poison, and nothing is without poison, the dosage alone makes it that a thing is not a poison),即剂量小到一定程度,毒物就不再是毒物。这已经是毒物双相剂量效应的雏形。

  1888年,德国药物学家Hugo Schultz(1853-1932)发现,有10来种小剂量的毒物(杀菌剂)对酵母生长有刺激作用。在此基础上,他和研究低剂量药物生物效应的德国生理学家Rudolf Arndt(1835-1900)一起,提出了著名的Schultz-Arndt法则(Schultz-Arndt rule)。这个法则可以被总结为一句话:对于任何物质,小剂量有刺激作用,中等剂量有抑制作用,高剂量有杀伤作用(For every substance, small doses stimulate, moderate doses inhibit, large doses kill.)。这已经非常接近毒物双相剂量效应的内容了。

  1943年,美国科学家Chester Southan (1919-2002)研究了美国西部红松(Western red cedar)热水提取物对一种感染这种树的真菌的作用。他发现,高浓度的提取物对该真菌有抑制作用,但是低浓度的提取物反而刺激该真菌的生长。在他1941年论文的草稿中,他一开始用“toxicotrophism”来描述这个现象,后来也许是他觉得这词太啰嗦,把草稿中toxicotrophism划掉,改为Hormesis。Hormesis 这个词来自希腊文hórmēsis,这个希腊词自己又来自古希腊词 Hormaein,意思是“促使…行动”、“激活”。Southan解释说,Hormesis这个词是提出来描述低浓度的毒物对生物的刺激作用的(The term hormesis...is proposed to designate such a stimulatory effect of sub-inhibitory concentrations of any toxic substance of any organism.)。这是Hormesis这个词第一次被用来描述毒物的双相剂量效应。

  与毒物的单相剂量效应不考虑生物的防御和修复能力不同,毒物的双相剂量效应考虑了生物的这些功能,因此只要毒物的剂量不超出生物的应对能力,所造成的伤害是可以被修复的,而不一定会积累;低浓度毒物可以刺激和增强生物的防御能力,对将来毒物的侵袭有更强的抵抗作用。出于这些原因,毒物双相效应理论也许更符合低浓度毒物对生物的刺激效应,也就是正面效果。

  我们都有这样的经验:从小到大,我们皮肤受伤的次数可能多得数不清,但是除了严重的创伤外,现在所有这些伤口都已经踪影全无,也就是并不积累。这就和汽车被刮蹭了,被损害处不能自行修复,衣服有破洞也不会自行补上的状况形成鲜明对比。人得水痘(varicella)时,身体会受到大的伤害,主要表现在高热和出疹引起的皮肤创伤。如果患者没有因此死亡,这些伤害不仅会完全消失,而且身体还会发展出对水痘病毒再次侵袭的抵抗能力,即可以对水痘免疫,以后不会再传染上水痘。

  不幸的是,这种理论很容易与另一个看上去类似,但是却没有科学根据的理论“同质疗法”,或者“顺势疗法”(Homeopathy)相混淆。 Schultz-Arndt 法则的提出者自己也相信同质疗法,严重地拖累了毒物双相剂量效应理论的发展。

 

鱼目混珠的同质疗法

  同质疗法是由德国医生Samuel Hahnemann(1755-1843)创立的。他发现在服用可以治疗疟疾的金鸡纳树皮后,能够出现类似于疟疾的症状。他让一些人服用金鸡纳霜,也得到了类似的效果。这些事实使他推断道,金鸡纳霜之所以能够治疗疟疾,是因为其在高浓度下能在健康的人身上产生和疟疾同样的症状(that which can produce a set of symptoms in a healthy individual, can treat a sick individual who is manifesting a similar set of symptoms)。同质疗法(Homeopathy)这个源于希腊语homoios(相似)和patheia(患病),即“相似治疗相似”,或者“以毒攻毒”。

  根据这个理论,Hahnemann把一些物质高度稀释,将这些稀释液用来治病。在当时医学还相当落后的情况下(例如用放血来治病),这个简单廉价的治疗方法似乎取得了相当不错的效果,同质疗法也被推广到许多国家。就是到现在,同质疗法还在许多国家合法经营,包括一些北美国家(例如美国和加拿大)、一些欧洲国家(例如英国、法国、德国)、俄国、一些南美国家(例如巴西和阿根廷)、一些亚洲国家(例如巴基斯坦),以及大洋洲国家(例如澳大利亚)等。

  同质疗法的理论在许多方面和毒物双相剂量效应相似,就连这两种理论的名称都有些相像(Homeopathy和Hormesis)。例如两种理论都认为高浓度的毒物会引起疾病,而低浓度的毒物可以治疗疾病。治病的原理也是低浓度的毒物刺激身体的防卫系统,让身体自己来消除伤害。不过同质疗法和毒物双相剂量效应之间的相似之处就到此为止,一到具体的做法和这样做的理论解释,同质疗法和毒物双相剂量效应就完全不同了。

  要实现毒物的双相剂量效应,即在低浓度时刺激生物功能,而在高浓度时抑制生物功能,所用毒物的浓度必须在一定的范围内,而且在达到最大刺激效果之前,毒物的有利效果还会随着浓度的增加而增加。例如姜黄素(curcumin)在低于1 mM 时刺激蛋白体(proteasome)中糜蛋白酶的活性,并且增加细胞中热休克蛋白的数量,刺激作用随浓度增加而增加。但是在10 mM 浓度或以上时,姜黄素则有抑制作用,表现出典型的双相剂量效应。在1 mM的浓度下,每升液体中有大约有6 x 1017个,也就是60亿亿个姜黄素分子,这就意味着每升溶液中要有6亿亿个姜黄素分子(0.1 mM)才能表现出明显的刺激作用。这些分子与细胞上或细胞中的受体相互作用,激发生物反应。

  相反,同质疗法认为,溶液的稀释度越高,疗效越强。一般的做法是先用乙醇提取“活性成分”,再用水多次稀释。如果每次稀释100倍,稀释的产物就用数字加后面的字母c表示(c表示centesimal),数字则表示稀释的次数。例如稀释一次的产物叫做1c,浓度是原来的1/100,稀释两次的产物叫做2c,即稀释了10000倍。一个12c的产品,溶液被稀释了1024倍。1克分子的物质有大约6.023 x 1023个分子,被稀释1024倍后每升溶液中连1个活性分子都不到!所以同质疗法的产品实际上就是水,不含任何活性分子。

  这样的产品是如何达到治疗效果的呢?同质疗法的理论是,在每次稀释时,都要剧烈摇晃和敲拍液体,这样活性成分的信息就会“转移”到水分子上而被“记忆”。被水分子“记忆”的活性分子的信息通过“精神牵引”与人的康复系统相互作用,起着顺势引导和顺势推动的作用,所以同质疗法又被译为“顺势疗法”。

  根据同质疗法的理论,稀释、震荡、敲拍的次数越多,药物的疗效就越强。为了尽可能地提高疗效,在多数情况下在药店买到的同质疗法药物的浓度是30c,那就是稀释了1060倍的溶液。在这个浓度下,要在溶液中有哪怕一个活性成分的分子,也需要大约1.67 x 1035 kg的水,是太阳质量(1.989 x 1030 kg)的83,000倍!在没有任何活性分子存在的情况下,据同质疗法的说法,“其药理作用也不是药物成分的化学作用,而是药物的分子记忆信息及震荡所产生的物理能量作用”。

  虽然同质疗法和毒物双相效应都认为疗效是通过人体的修复系统其作用,但是双相效应是通过大量实际的活性分子与细胞相互作用,其机制可以通过科学研究加以阐明;而同质疗法通过水分子的“记忆作用”把活性分子(在制剂中已经不存在)的“物理能量”作用传给细胞,却是没有科学根据的猜想,没有任何科学研究能够表明这种被水分子“记忆”的“物理能量”是什么。

  虽然同质疗法可以在许多国家中合法实施,但是在科学界却被认为是伪科学,也“顺带”影响了容易与它混淆的毒物双相剂量效应被科学界所接受。再加上LNT理论的统治地位,在上个世纪的大部分时间内,对毒物双相剂量效应的研究几乎处于停滞状态。

 

毒物双相效应理论的复苏

大约从上个世纪90年代开始,报道毒物双相剂量效应的文献数量开始增加,而且增加的速度越来越快。在上个世纪80年代,与毒物双相剂量效应有关的文章每年只有10篇左右,而在2017年的一年之内,与毒物双相剂量效应的文章就超过9300篇。

2005年,美国马萨诸塞大学毒理学家Edward Calabrese及其同事搜寻了毒物学文献中对毒物双相剂量效应的报道,发现有大约5600篇文章。能够引起双相剂量效应的因素有900个左右,涵盖各种彼此差异极大的化合物和物理因素。

根据这些文献,能够引起毒物双相剂量效应的因素包括电离辐射(x-射线、g-射线、氡气、岩石和土壤中的高放射性、核工业工作者、飞机驾驶员和空服人员、体检和治疗时所受的辐射等)、活性氧、限食、高温、缺氧、缺血、机械伤害、重金属(如镉和铅)、化学毒物(如戴奧辛dioxin、多环芳香碳氢化合物、乙醇、乙醛)、抗生素(如红霉素、链霉素)、抗病毒药(如胶霉毒素gliotoxin及其类似物、香豆素calanolide、阿得福韦adefovir)、抗锥虫和丝虫药物苏拉民(suramin)、植物中的活性成分(如白藜芦醇resveratrol、姜黄素curcumin、番茄红素lycopene、儿茶酚catechin、黄连素berberin)等。 

实验生物包括所有重要的生物门类,包括植物、病毒、细菌、真菌、动物中的线虫、昆虫、鱼类、鸟类、鼠类、灵长类(包括人)。效应指标也多种多样,包括生长速率、寿命延长、各种代谢数据、疾病(包括癌症)发生率、免疫反应和认知能力等。对所有这些指标的分析表明,毒物在低剂量范围内的刺激效应幅度不大,一般比对照组高30-60%,因此不容易被注意到或者测到。刺激剂量通常在所谓“无毒剂量”(no observed adverse effect level, NOAEL)到无毒剂量百分之一浓度的范围内。例如无毒剂量是10 mM,刺激剂量通常在0.1-10 mM范围内。

这些事实表明,毒物双相剂量效应是生物界一种非常普遍的现象,各种指标表现出来的一致性也说明这些效应与生物最基本的生理功能有关,即生物对不利因素攻击的防御、适应以及修复功能。地球上的生物从诞生之日起,就一直处于各种有害因素的攻击中。如果生物没有防御和修复功能,而只能像汽车和衣服那样被动地被这些因素伤害,而且还让伤害不断积累,生物是不可能生存并发展到今天的。

这些文献在报道毒物双相剂量效应的同时,还对低浓度毒物的刺激机制进行了研究,取得大量的成果。例如研究发现,有超过30种受体与毒物双相剂量效应有关,分别与细胞中不同的信号传递链相连,因此这些双相剂量效应可以由不同的分子机制所引起,也就是没有一个统一的机制。另一方面,不同的刺激因素又可以通过同样的分子机制来实现同样的生理效应,例如限食在动物身上所引起的延长寿命的效果也可以由化学物质白藜芦醇来实现,因为二者都是通过“延寿蛋白”Sirtuin的信号通路起作用。这些研究使得毒物双相剂量效应的理论有了科学实验结果的支持,和没有科学根据的同质疗法区别开来,从而可以摆脱同质疗法理论的拖累,自己独立发展。

由于在过去的二三十年中对毒物双相效应研究的巨大进展和Calabrese等科学家的大力推动,毒物双相剂量效应已经逐渐被科学界和毒物监管机构认知并且得到一定程度的承认。例如美国环境保护局( EPA) 在评价化学物质致癌性时,已开始考虑低剂量毒物的双相效应,并资助Calabrese对有关文献的研究,组织相关的学术会议。2018年,美国参议院环境与公共工程委员会(Senate Environment and Public Works Subcommittee)举行听证会,让Calabrese在听证会上做批驳用毒物单相剂量效应(LNT)的理论来预测低浓度毒物生理效应做法的报告。Calabrese还创建了“国际剂量反应协会”(International Dose Response Society)及其专门的学术刊物《生物学、毒物学及医学中的非线性效应》(Nonlinearity in Biology, Toxicology, and Medicine),后改名为《剂量效应》(Dose Response)。毒物双相剂量效应的理论被写入一些毒物学教科书。法国科学院也认为有足够的证据表明毒物双相剂量效应确实存在,LNT理论对低浓度毒物生理效应的预测应该被重新考虑等。所有这些活动都促进了毒物双相效应研究的发展。

毒物双相剂量效应的理论也传播到了中国,例如进行放射研究的科学家们开始使用这个理论来评估低剂量辐射对人类健康的影响;同济大学环境科学与工程学院污染控制与资源化研究国家重点实验室林志芬教授的团队与Calabrese教授合作,用毒物双相剂量效应理论来诠释传统中药用药剂量的科学性。

不过在目前,毒物双相效应理论并未被科学界和监管机构普遍接受。例如美国国家辐射防护和测定委员会National Council on Radiation Protection and Measurements 就认为没有足够证据证明有毒物双相剂量效应,有关当局应该继续使用LNT理论来做危险评估。社会上知道这个理论的人也不多。

毒物双相效应也毕竟是生物对有害因素的反应,和无生命的物质所遵从的物理定律和化学定律不同。物理定律和化学定律是“放之四海而皆准的”,无论在我们这个宇宙的什么地方,在相同的条件下就会发生相同的变化。但是毒物双相效应就不是严格的定律,而是有例外。“毒物”的含义对不同的生物不同,也不是所有的物质在高浓度时都有毒。例如我们呼吸的空气中,80%是氮气,但是这么高浓度的氮气对我们的身体并没有毒性。水对于以碳为基础的生命在很大程度上是没有毒性的,但是对于以硅为基础的外星生命(如果存在)就会是毒物,因为硅和氢的化合物在水中会分解。

也不是所有的毒物都会引起双相剂量反应。在过去的100年中,由于科学技术的飞速发展,大量新的化合物被制造出来,其中有许多是对生物有毒的。这些化合物以前在地球上并不存在,也不被生物所“认识”,因而没有发展出对付它们的方法。例如在生产塑料时常使用的双酚-A(biphenol-A),只要有少量进入动物的身体,就能够模仿雌激素的作用,扰乱生物的发育。由于双酚-A只是模拟雌激素的作用,它并不被生物当作“毒物”,也不会激起对生物有益的反应。

但是对于大量的天然毒物(在自然界中一直存在的毒物)来说,低浓度时激发有益的反应还是一个相当普遍的现象,所以可以把双相剂量反应当作一个“准定律”来看待,给予足够的注意和了解。毒物双相剂量效应Hormesis和毒物线性无阈值剂量效应LNT之间也不只是理论之争,而是有非常重大的实际意义。

例如按照电离辐射的LNT理论,任何剂量的电离辐射都是有害的,所以应该最大限度地防止。这不仅导致有关防护措施的高成本,也在公众中造成对电离辐射的恐惧心理。在前苏联Chernobyl核事故发生后,估计有15万正常怀孕的妇女由于担心生下畸形婴儿而实行了人工流产。一些从事与放射性同位素有关工作的女性也由于担心生下有问题的孩子而不敢怀孕。 

对活性氧的LNT理论也把活性氧看着是绝对的“坏东西”,因而要采取一切可能的措施来降低甚至“清除”体内的活性氧,即所谓的“抗氧化”。而按照活性氧的毒物双相剂量效应理论,低浓度的活性氧对身体有益,甚至是必须。服用“抗氧化剂”不仅没有好处,还会抵消体育锻炼(增加体内活性氧的数量)带来的有益效果。

是尽量避免让身体“受苦”(例如辛劳、饥饿、寒冷),过“丰衣足食”和清闲的“享福”生活,还是主动让身体接受各种挑战,也是养生中的大问题。

由于这些原因,无论是监管机构、医疗单位,还是个人,都应该更多地了解毒物双相剂量效应的理论和有关的实践。下面我们将比较详细地介绍几种重要毒物的双相剂量效应。在文章的第一部分中,我们先介绍电离辐射的双相剂量效应。

 

电离辐射的双相剂量效应

  电离辐射(ionizing radiation)具有足够的能量,能够使电子脱离原子或者分子,使原子和分子离子化,所以被称为电离辐射,包括宇宙射线、g-射线、X-射线、高能量紫外线、以及高速运动的粒子如a-粒子、电子(b-射线)、质子、中子等。低能量紫外线、可见光、红外光、微波和无线电波,由于能量较低,不能使电子脱离原子或分子,不属于电离辐射。

  电离辐射可以造成DNA的损伤。按照LNT理论,任何剂量的电离辐射都会造成DNA的损伤,而且损伤程度只和总剂量有关,而与剂量给与的方式无关((the total dose – and not the dose rate – was important )。但在实际上,在总剂量相同的情况下,随着电离辐射强度(单位时间内给与的剂量)的不同,对DNA的损伤程度也不一样。

  1948年,美国科学家Warren Spencer 和 Curt Stern再次研究X-射线对雄性果蝇生殖细胞的影响,但是使用的剂量范围比Shultz使用的更广,从0.25 Gy 到40 Gy。他们发现,在这个剂量范围内,致命突变率也与剂量成正比,说明LNT理论的适用范围可以低至0.25 Gy(250 mGy)。 同年,美国科学家 Ernst Caspari 和上面提到的Curt Stern合作,研究g-射线对果蝇生殖细胞的影响。他们使用的总剂量是0.525 Gy,与Spencer和Stern使用过的一个剂量(0.500 Gy)接近,但是这个剂量不是一次给与,而是分在21天中使用,因此每次的剂量只有二十一分之一(25 mGy)。出乎Caspari和Stern意料的是,当把大致相同的总剂量分为21次给时,最后的突变率(0.0380%)只有一次性给时的突变率(0.1466%)的四分之一。

  类似的结果也在小鼠实验中被观察到。1982年,美国科学家William Russell 及其同事用高强度(dose rate,每分钟0.7-0.9 Gy,总剂量从3 Gy 到6.7 Gy)和低强度(每分钟0.008 Gy,总剂量从0.4 Gy 到8.6 Gy)照射小鼠,再观察后代中7个基因的突变情况。在这两种情况下基因突变率都与剂量成正比,但是在同样剂量下观察到的突变率不同。两条直线的斜率分别是7.32 和2.19,即用高强度照射时引起突变的几率是用低强度照射时的3倍。

  这两个结果都和LNT理论的预期相冲突。按照LNT理论,是总剂量决定效果的大小,把剂量一次性给,还是分几次给,效果应该是一样的。这就像开汽车,连续开2个小时,还是分成两次1小时,只要速度一样,对机器的磨损应该是差不多的。这些看上去“异常”的结果意味着在生物体中,有修复DNA损伤的机制存在,只要伤害的程度不太大,速度不太快,生物体是能够修复一些损伤的。所以电离辐射的强度越小,最后造成的DNA损伤程度也越小,尽管总的剂量是一样的。这是对LNT理论假设的,生物体只能被动地接受辐射伤害,没有修复能力,所以损伤只会积累说法的有力挑战。

  不过这些实验所使用的最低总剂量(果蝇实验中0.25 Gy,即250 mGy;小鼠实验中0.4 Gy,即400 mGy)对于大多数人在日常生活中受到的剂量相比还是太高了。多数人在一年之内受到的环境辐射剂量大约是2-3 mSv,如果辐射是X-射线或者g-射线,那就相当于是2 mGy。一次胸部X-光检查的剂量大约是0.25 mGy,乳房X-射线检查(mammogram)的剂量大约是4 mGy,剂量最高的CT扫描(X-射线),一次约为1-20 mGy,都大大低于上述动物实验的最低剂量。

  要评估这些低剂量辐射对人体的影响,靠动物实验已经不现实了。由于低剂量辐射引起的突变率也很低,要得到有统计意义的结果,需要大量的实验对象。在上面谈到的动物实验中,即使最低剂量仍然有数百mGy,使用的动物数量也是非常庞大的。0.0380%的突变率就需要至少5000只小鼠才能观察到近2个突变,因此被观察统计过的果蝇数量以10万计;而在Russell的小鼠实验中,被观察统计过的小鼠数目竟然超过100万!要观察100 mGy以下剂量对人体的影响,一个办法是统计被高于本底的照射的人群中生理指标的改变。下面是一些代表性的研究。

 

原子弹爆炸引起的电离辐射

1945年8月6日和9日,美国分别在日本的广岛(Hiroshima)和长崎(Nagasaki)投下原子弹。爆炸产生了强烈的电离辐射,爆炸瞬间产生的急性辐射剂量也可以从离爆炸中心的距离计算出来。一些研究也用这个方法来探讨辐射剂量与癌症等辐射引起的疾病之间的关系,例如美国科学院的电离辐射生物效应委员会(Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiation,BEIR)用这个方法研究的结果(叫做BEIR报告)表明,在高辐射剂量范围内,癌症发生率也和辐射剂量成线性关系,即支持LNT模型,但是在低剂量范围内,数值波动很大。虽然BEIR报告和其他一些研究报告承认在100 mGy以下没有具统计意义的结果支持LNT模型,研究者们仍然认为任何电离辐射都是有害的,在低剂量范围内线性关系仍然存在,可以从高剂量区域得到的直线延伸到低剂量范围内,并且由此计算出单位辐射量所引起的癌症发生率的增加值。

但是一次性的高剂量急性辐射的生理效果,和长期持续的低剂量辐射的效果毕竟不同。原子弹爆炸产生的不仅有爆炸瞬间的急性辐射,还有爆炸产生的放射性沉降物发出的较低剂量的,比较长期的辐射。急性辐射的强度随着离爆炸中心的距离增加而迅速衰减,影响的人数比较有限,而放射性沉降物扩散的范围要大得多,影响的人数也更多,有60多万,持续时间也更长,更接近于人日常生活中接触到的电离辐射,因而是研究低剂量电离辐射对人体影响更有价值的材料。 

例如联合国电离辐射科学委员会(United Nations Scientific Committee on The Effects of Atomic Radiation, UNSCEAR)在1958年发表的一项研究表明,在广岛的幸存者中,在零辐射(即没有高于本底辐射的对照组)时,白血病的发病率为百万分之二百八十,在接受到中等剂量辐射(500 mSv)的人群中,白血病发病率增加到百万分之四百,说明中等强度的电离辐射的确能够引起白血病。但是在受到低剂量辐射(20 mSv)的人群中,白血病的发病率却只有百万分之八十,远低于对照组。

类似的低谷也在其他类型的癌症发生率中被发现。例如1988年,日本近畿大学(Kinki University)核能研究所的Sohei Kondo发现,长崎的幸存者在1948-1987期间癌症发生率中,白血病、直肠癌、乳癌和肺癌的辐射剂量-发病率曲线中都有一个低谷,剂量大约在60-70 mGy区间。

这些结果说明,在低剂量范围内,辐射与癌症发生率的关系不再符合LNT理论,而是有一个低谷。在这个低谷内,少量的电离辐射可以降低癌症的发生率。

除了癌症发生率,Kondo还发现,原子弹爆炸幸存者的孩子中,也没有观察到辐射的不利影响,包括死产、先天性身体缺陷、在出生后一星期内死亡、17岁之前的死亡率、染色体异常等。但如果胎儿在子宫内受到100 mGy或更高剂量的照射,17岁时智障发生率会增加。

另一项由日本科学家进行的研究表明,在75,237名幸存者的孩子中,尽管他们的父母平均接受到264 mGy的辐射,在62年后也没有表现出任何不良的影响。

多项研究表明,幸存者的癌症死亡率低于日本平均癌症死亡率。即使按照一些LNT理论计算认为在低剂量范围内癌症发生率增加的文章(1958-1994期间的癌症发生率),在小于100 mSv剂量的范围内,癌症发生率并未上升,或许还有轻微下降(零剂量时癌症发生率为13.7%,3230/23493;剂量小于5 mGy时发生率为12.8%,1301/10159;剂量5-100 mSv时发生率13.5%,4119/30524)。只有剂量超过100 mGy时,癌症发生率才开始上升。

这些结果都不支持低剂量(小于100 mGy)范围内LNT理论的适用价值,而倾向于支持辐射的双相剂量效应。

 

核事故造成的高电离辐射

核电厂事故造成的放射性泄漏主要有四次,分别是1957年英国的温士盖(Windscale)事故,1979年美国的三哩岛(Three Mile Island)事故,1986年前苏联(现乌克兰境内)的切尔诺贝尔(Chernobyl)事故,以及2011年发生于日本福岛(Fukushima Duiichi)的事故,其中以Chernobyl事故造成的核泄漏最为严重。

1986年4月25日,前苏联Chernobyl核电厂第4号核反应堆发生蒸汽爆炸,使大量辐射物被释放到空气中,并且随风被扩散到西北方向的大范围地区内,包括现在的俄国、乌克兰、白俄罗斯,以及丹麦、瑞典、挪威等欧洲国家。

联合国国际原子能署2005年的一份报告(Chernobyl Forum 2005,Chernobyl’s Legacy, Health, Environmental and Social-Economical Impacts, International Atomic Energy Agency, Vienna)说,在受到急性照射的大约1000名人员中(剂量2-20 Gy),237人得急性辐射病,其中31人在3个月内死亡,14人因辐射导致的癌症在随后的10年中死亡,充分说明高剂量辐射对人的危害。

对俄国、乌克兰、白俄罗斯三国污染地区(平均接收剂量50 mSv)约500万人癌症发生率的研究表明,事发时0-14岁的儿童由于吃入被碘-131污染的牛奶而表现出甲状腺癌发生率的增加(总数约为4000例)。碘-131进入人体后,会浓集在甲状腺中,大大增加局部照射强度。例如在乌克兰,甲状腺受到的平均剂量是770 mSv,在白俄罗斯是560 mSv,和体外电磁辐射平均照射的情形不同,这也许是甲状腺癌发生率增加的原因。而在平均50 mGy的剂量下,其它癌症的发生率并没有增加。

瑞典是最先发现核泄漏的国家。瑞典9个县,220万人的数据表明,在事故第一年中,由于铯-137的污染引起的辐射剂量为3.6 mGy。把事故发生前(1980-1985)和事故发生20多年后(1986-2009)的癌症发生率进行比较,没有发现癌症发生率增加。

也有报告说,Chernobyl事故中8.600名清除污染的工人,各种癌症的总发生率比前苏联的平均癌症发生率低12%。

2011年3月11日,大地震引起的海啸造成日本福岛核电厂冷却水泵失灵,使三个反应堆温度失控而融化,进而发生氢气爆炸,导致大量放射性物质泄漏,总量估计为Chernobyl泄漏的10-40%,污染区域面积为Chernobyl的10-12%。事故发生后4个月内,在附近的421,394名居民中,99.4%接收到的辐射剂量小于3 mSv。这个剂量低于许多高自然辐射地区的水平,而这些高辐射地区的居民并没有表现出任何不良影响(见下文)。感染区99% 0-14岁的儿童甲状腺受到的平均剂量为15 mSv,远低于Chernobyl儿童受到的剂量(560-770 mSv)。5年后,对200,476名18岁和18岁以下的人员甲状腺癌症的检查表明,没有证据表明这次事故增加了其发生率。从养老院撤退的人的死亡率是不撤退的2.7倍,说明心理恐慌造成的不利影响超过辐射本身。

在三哩岛事件中,5英里范围内的辐射剂量不超过0.25 mSv,远小于美国每年约3 mSv的平均本底辐射剂量,这个区域内的人癌症发生率也和区域外的人没有区别。

英国温士盖核电厂反应堆火灾释放的碘-131是Chernobyl释放的2378分之1,铯-137释放量是Chernobyl的3614分之1。根据一项2010年的研究结果,清除污染的工人在随后的53年中没有表现出任何对身体不良的影响。

这些结果表明,大剂量的电离辐射(大于1 Gy)会导致急性辐射病,而低于100 mGy的均匀辐射并不会增加癌症的发生率,甚至有可能降低发生率。

 

台湾建筑材料污染事件

1982年,在台湾省的台北市,被钴-60污染的钢材被用于建造180多栋楼房,包括大约1700个单元。从1983年开始,大约10,000人搬进了这些住宅。由于污染事件1992年才被揭露出来,这些居民在不知情的情况下被照射了至少9年。从1983年到2003年,居民受到的平均照射剂量为每年15 mGy,是台北其它地区辐射量的10倍左右。

2006年台湾的一项研究表明,在受影响的大约10,000人中,年癌症死亡率为十万分之三点五,远低于对照组的十万分之一百一十六,也就是只有对照组的3%。先天性畸形的发生率而也只有对照组的6.5%(3/46)。

据2006年台湾的另一项研究,在7,241个受到辐射影响的对象中,总癌症发生率也降低(95例,根据对照组计算出来的“预期值”为160例),只有白血病有升高的迹象(7例,“预期值”3.3例)。

 

自然环境中的高辐射地区

在有些地区的自然环境中,由于含有的放射性同位素比较多,表现出高于其它地区的辐射水平,例如我国广东的阳江地区(年辐射剂量6.4 mSv)、巴西卡拉帕里(Guarapari)地区(年高剂量约131 mGy)、印度喀拉拉海岸(Kerala coast,年高剂量约70 mGy)、伊朗拉姆撒尔地区(Ramsar,年高剂量约260 mGy)等。

根据已有的研究报告,在所有这四个地区中,都没有发现癌症发生率和辐射剂量的关系,说明这些剂量的电离辐射并不会对人的健康造成不利影响。

例如在我国的阳江地区,由于含有放射性元素镭-226、镭-228、钍-232、铀-238的孤独石(monazite)的沉积,在540平方公里的范围内平均年辐射剂量为6.4 mGy,大约三倍于10公里外的本底辐射水平(2.3 mGy)。大约12万5千人生活在这个地区,90%以上生活了6代以上。

对高辐射区的73,000名居民和对照区的77,000名居民的研究表明,癌症发生率、染色体异常情况以及妇女的流产率,在高辐射地区和对照地区没有差别。31种遗传病和先天畸形率在高辐射地区还略微有所降低。高辐射地区居民中与癌症密切相关的两种蛋白,晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end product, RAGE)和S100A6都明显降低。

另一项研究累计随访了125,079人,发现从1979-2002年期间,高本底辐射地区癌症死亡率并不高于对照地区。中日联合研究也未发现高辐射地区染色体畸变增加。

还有研究表明,在高辐射地区,人体内的过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等“抗氧化酶”的水平增高。由于电离辐射除了直接伤害分子结构外,还在体内(主要是通过水分子)产生大量的活性氧物质,这些对抗活性氧的酶水平的增高可以看成是身体对高本底辐射环境的一种适应性反应。

 

氡气

氡气(Radon)是镭、铀、钍等放射性元素裂变形成的元素,自身也是放射性的。最稳定的氡-222也迅速进行阿尔法衰变,放出阿拉法粒子,半衰期为3.8天。由于岩石和土壤中存在镭和铀,而镭和铀的半衰期又很长,氡气是不断产生的。据估计,由氡气产生的放射性(约每年1.2 mGy),约占自然本底辐射(每年2-3 mGy)的一半左右。氡气的剂量用每立方米空气中氡气的裂变率(Bq/m3)表示,其中Bq是Becquerel的缩写,中文叫贝克勒尔,简称贝可,代表每秒发生一个裂变的放射性物质的量。

在不通风的铀矿中,氡气可以达到很高的浓度。由于吸入的氡气主要被肺的上皮细胞吸收,这会导致采矿工人的高肺癌发生率。美国环保署(EPA)根据LNT理论,把高剂量氡气的作用延伸到低剂量范围内,判定任何氡气的吸入都对健康有害,把氡气列为引起肺癌的第二大元凶,作用仅次于吸烟。按照EPA的计算,每年美国会有约两万人死于氡气引起的肺癌。这个数字是根据LNT理论计算出来的,并不是实际观测得到的结果,但是它的被广泛宣传造成了大众对氡气的恐惧。

一些小规模的研究似乎支持LNT理论,例如对北美、欧洲和中国的一些研究被解释为肺癌发生率随着空气中氡气浓度的上升而增高。但是这些研究使用的人数较少,通常只有几百例,缺乏统计意义。把多个研究的数据汇集起来,倒是可以增加总人数,似乎能够得出支持LNT的结果,其实汇集的数据彼此矛盾。例如美国的新泽西(New Jersey)地区氡浓度为很低的26 Bq/m3,肺癌发生率几率(odds ratio,OR)却为极高的0.56,即比对照组高56%;而氡气浓度很高(120 Bq/m3)的加拿大Winnipeg地区,OR值却只有0.02,也就是和零差不多。中国沈阳地区氡气浓度为85 Bq/m3,是比较高的,OR值却是负的(-0.02),即肺癌发生率比对照更低。

为了真正了解低剂量的氡辐射与肺癌发生率的关系,需要庞大的数据以得出有统计意义的结果。在这方面有两个全国性的大规模研究值得注意。

美国匹兹堡大学(University of Pittsburg)的Bernard Cohen收集了美国1729个县的20万个氡气数据。这些县的数目超过美国县数目的一半,居住人口更涵盖了美国人口的90%,也就是3亿左右。Cohen对这些数据进行了详细的分析,包括性别、年龄、吸烟状况、地区的海拔高度、天气状况、以及54个社会经济因素。

如果把37 Bq/m3当作最低值,把这些县实测的氡浓度大于最低值的倍数作为横坐标,把肺癌发生率当作纵坐标,分析结果表明,在超过最低值7倍(即259 Bq/m3)的范围内,无论男性还是女性,随着氡气浓度的升高,肺癌发生率都不断下降。即使把吸烟因素考虑进去,同样的趋势仍然存在,而且和不考虑吸烟因素时的数据差别不大。

按照符合这些数据的最佳直线,在氡气浓度为最低值的7倍时,肺癌发生率约下降一半,这个结果和LNT理论预期的完全相反。按照LNT理论,肺癌发生率应该随着氡气浓度的升高而直线增加,在氡气浓度最低值5.7倍时,肺癌发生率应该增加40%左右。

另一项是韩国的全国性大规模研究,涉及251个行政区,其中33个氡浓度超过200 Bq/m3,45个在200和148 Bq/m3之间,141个在148和74 Bq/m3之间,33个小于74 Bq/m3。如果把行政区按照氡浓度减少的顺序排列(横坐标),以肺癌发生率为纵坐标,可以看到研究结果。虽然这只是癌症发生率的直接比较,而且不同行政区之间肺癌发生率差别很大,又没有考虑诸多影响因素的作用,所以重要性不如Cohen的研究,但是也显示不出LNT理论所预期的肺癌发生率随着氡气浓度增加而增加。

这两个大规模研究的结果表明,在自然界中实际发生的氡气浓度范围内,即使高至259 Bq/m3,肺癌发生率并不增加,而且有减少的可能。影响肺癌发生率的因素很多,其中吸烟是最主要的因素,但把氡气列为引起肺癌的第二大元凶是不符合实际研究的结果的。

 

核工作者

有些职业会使工作者接收到本底以上的电离辐射,例如医院放射科工作人员、核工厂工作人员、军队的核动力军舰的维修人员等。

在这方面,英国的放射科工作人员的情形很有启发性。在1920年以前(1897-1920),这些放射科工作人员接受到的辐射剂量超过每年1 Sv,他们的癌症死亡率也比非放射科医生高75%,证明高剂量的电离辐射能够增加癌症发生率。尽管如此,他们的非癌症死亡率却比对照组低14%。由于80%的放射科工作人员死于非癌症原因,这差不多可以抵消癌症增加所引起的死亡率增加,也就是放射科工作人员平均并不比对照医生活得短。

1920年以后,由于辐射剂量降低,放射科工作人员的癌症发生率就不再高于其他医生。到1936年,剂量限制为每天2 mSv,放射科工作人员的癌症发生率就开始低于其他医生。到1955年,放射科工作人员的癌症发生率比其他医生低32%,非癌症死亡率也比其他医生低36%。

英国放射科工作人员的情况也得到另一项研究的支持。一项2004年对多个国家27万放射科工作人员的研究表明,在1950年以前,由于高剂量的照射,放射科工作人员的癌症发生率比较高。但是1950年以后,由于剂量限制更加严格,这种增加的情形就消失了。

类似的情形也发生在中国。一项2016年的研究比较了27,011名X-射线工作者和25,782名非X-射线医生1950-1995年的癌症发生率,在X-射线工作者中发生795例癌症,在对照组中发生848例癌症。但在1949年以前,X-射线医生平均受到的辐射剂量为583 mGy,患癌症的几率也比对照组高。在1975年以后,这些医生受到的剂量降到24 mGy,癌症发生率就不再高于对照组。

一项2004年对加拿大45,468名核工厂工作人员的调查表明,接收辐射量1-49 mSV的工作人员的实体癌(solid cancer)的发生率,比接收辐射量低于1 mSv的工作人员低30%。只有剂量超过100 mSv时,癌症发生率才开始上升。

LNT理论的支持者把低剂量辐射的有益作用解释为这些工人被雇佣时就比总的人群健康,即所谓的“健康工人效应”。为了检查这种效应,美国比较了8个海军基地的28,000名为核动力军舰服务的工人和33,000名为非核动力军舰服务的工人。这些工人的雇佣标准和工作性质是一样的,即没有所谓的“健康工人效应”。前者接触到的平均年照射量为50 mGy,但是癌症发死亡率却为未受照射工人的85%。

 

医学检查所接收到的电离辐射

现代的医学检查常常会用到X-光,例如胸部透视,计算机断层扫描(CT,即computed tomography),血管造影等。一次胸透的剂量比较小,大约为0.25 mSv,而CT检查剂量较大,大约为1-20 mGy,可以大大超过人每年接受到的自然本底辐射量(2-3 mSv),因此CT检查是否安全就是人们关心的问题。

2011年,美国国家肺筛检研究组(National Lung Screening Trial Research Team)报告了对53,454名有高度肺癌风险的人(严重吸烟者)进行研究的结果。其中26,722人进行CT检查(平均剂量8 mSv),另外26,732 人进行胸部X-光检查。结果发现,接受CT检查的人中,癌症死亡率比进行胸部X-光检查的人要低20%(十万分之二百四十七对十万分之三百零九)。总死亡率低7%。

由于这些严重吸烟者已经有发生肺癌的高风险,再加上8 mSv的电离辐射,如果根据LNT理论来判断,应该是雪上加霜,肺癌的发生率会更高,但是实际观察到的结果正相反。这个结果说明,常规的X-射线检查,包括CT(如果不超过一年3次),并不会增加癌症的风险。

早期关于CT检查增加儿童肿瘤(包括良性肿瘤)风险的研究报告,比较的是去医院进行CT检查的儿童和正常儿童的肿瘤发生率,而这样的比较是不恰当的,因为这些儿童本身就很可能有健康问题,正常的孩子是不大可能去医院进行CT检查的。

现在一些关于CT引起癌症的说法,例如1000例癌症中有多少是由CT造成的,只是根据LNT理论计算出来的结果,并没有临床数据的支持,但是却足以在许多人中造成对CT的恐惧。

 

低剂量预辐射增加生物抵抗高剂量辐射的能力

低剂量的电离辐射降低癌症发生率的效果,也可以用另一种方式来检验,这就是在用高剂量的电离辐射引起动物癌症之前,先用小剂量的电离辐射来“准备”动物。

例如7.2 Gy的高剂量急性辐射可以在90%的小鼠身上诱发胸腺淋巴癌(thymic lymphoma,由胸腺中的外周淋巴细胞产生的癌)。但是如果用每小时1.2 mGy的剂量照射小鼠258天,总剂量7.4 Gy,却没有观察到任何胸腺淋巴癌的发生。这时再用7.2 Gy的急性剂量照射小鼠,胸腺淋巴癌的发生率从没有预照射的90%降到有预照射的43%,说明预照射增加了小鼠抵御高剂量辐射的能力。

细胞实验也证实了这个结果。例如采集伊朗高本底辐射地区人口和对照地区人口的淋巴细胞,再用1.5 Gy的剂量进行急性照射,结果来自高辐射地区的淋巴细胞发生染色体异常的比例(0.098%)比从对照地区来的淋巴细胞的0.176%低近一半。

在以上两种情况下,动物或者细胞都接收到长期的低剂量辐射。为了研究是否一次性的中等剂量的辐射能够迅速增加动物抵抗高剂量辐射的能力,在对小鼠进行650 mGy较高剂量的急性辐射的3小时之前,先对小鼠进行一次20 mGy剂量的照射。结果发现,在进行了预照射的小鼠中,骨髓细胞发生染色体异常的比例(19.5%)比没有预照射的小鼠(38%)低一半,精子染色体异常的比例在有预照射的小鼠中(8.4%)也显著低于对照组(12.6%),说明中等剂量的预照射在几个小时内就能够增加小鼠抵抗高剂量辐射的能力。

 

低本底辐射实验

另一个检验低剂量的电离辐射对生物影响的办法是把辐射剂量降到自然界中本底辐射的水平以下。按照LNT理论,任何电离辐射都是有害的,进一步降低辐射剂量应该使生物活得更健康。

对细胞的辐射剂量可以用两个方法来降低,其中一个是用铅板屏蔽辐射。在一项这样的实验中,10 cm厚的铅板可以将环境辐射剂量(每年1.75 mGy)降到每年0.3 mGy。在这样低辐射的环境中,人细胞中热休克蛋白(heat-shock proteins,HSP)的数量增加。由于热休克蛋白的作用是帮助细胞度过不利环境,包括蛋白变性,热休克蛋白数量的增加说明细胞是处在压力状态下。

另一个办法是在地表以下深处以屏蔽地表的电离辐射。有多个国家进行了这样的研究,包括法国(地表200米和1,700米以下)、意大利(地表1,400米以下)、美国(地表600米以下)和加拿大(地表2,070米以下)。这这些地下洞穴处,辐射水平只有地表的5-10分之一,主要来自实验材料中的钾-40。

在地下培养的细胞,包括细菌(Shewanella oneidensis D. radiodurans)、酵母(Saccharomyces cerevisiae)、原生动物草履虫(P. tetraurelia)、人类细胞TK6和中国仓鼠细胞V79等。

与在地表的细胞相比,在地下深处培养的细胞生长变慢,在指数生长期后最高密度变小,抗氧化酶,例如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化物酶(Catalase)等的水平下降,热休克蛋白水平增加,对毒物(例如MMS,methyl methanosulfonate,能够引起DNA损伤)的抵抗力降低。在用高剂量(2 Gy)的X-光照射TK6细胞,再把细胞分别在地下和地表培养,结果地下培养的TK6细胞表现出更高的DNA异常,例如微细胞核(micronuclei)的增多。

这些结果表明,地表适度的电离辐射对于细胞的正常生理活动是必要的。辐射水平过低会增加细胞的压力,使细胞生长缓慢,修复DNA损伤的能力下降。这和LNT理论预期的结果完全相反。中国军事医学科学院放射与辐射医学研究所的周平坤教授说:“人的整个自然进化过程,就是在辐射的环境当中,生命离不开辐射,这也是有科学依据的。”

 

低剂量辐射有益效果的机制

从以上科学研究的结果来看,细胞中修复DNA的机制肯定是存在的。从地球上生物出现和演化的历史来看,发展出对抗电离辐射的能力也是很自然的。生物是在大约35-37亿年前在地球上出现的。那时太阳的热核聚变活动比现在猛烈,对地球的辐射强度大约是现在的三倍。35亿年前地壳里面放射性重元素的丰度也比现在高,因为这些重元素不是地球自己,甚至不是我们的太阳合成的,而是过去质量比太阳大得多的星球合成的,在其死亡时将这些元素抛洒到太空中,再进入我们的地球,因此在30多亿年前还没有衰变的放射性重元素应该比现在多。也就是说,地球上的生物从来就没有过不受电离辐射的环境,而且在生物诞生之初辐射强度还比现在高。而电离辐射是会对生物大分子,特别是DNA造成损害的,如果生物不发展出对抗电离辐射的机制,是绝不可能生存下来了并且发展到今天的。像LNT理论假设的那样,生物只能被动地接收电离辐射的破坏,而没有任何对抗的能力,反倒是奇怪的。

不仅如此,低剂量的辐射还会增强细胞对高剂量辐射的抵抗能力,使得经受过低剂量预辐射的细胞在随后接收到高剂量辐射时癌症的发生率降低,也使生物的整个防御能力增强,可以活得更健康,也就是把坏事变成了好事。

低剂量电离辐射对生物的有益作用可以通过几种不同的机制来实现。

第一种机制是细胞直接修复受损的DNA。任何剂量的电离辐射都会造成DNA的损伤,之所以辐射强度越低,同样剂量的电离辐射引起的癌症越少,就是因为这些损伤能够在一定程度上被修复。辐射强度越低,在单位时间中造成的DNA损伤越少,两次辐射之间间隔的延长,也会给细胞以修复DNA的时间,两者都能够使修复过程更有效。据估计,在通常情况下,一个晚上的睡眠时间就足以修复白天受到的DNA损伤。

第二种机制是降低活性氧对DNA的伤害。细胞中98%以上的分子是水分子,电离辐射也主要和水分子发生作用,让水分子分解,生成各种有害产物,包括氢氧自由基(·HO)和由它生成的过氧化氢(H2O2)。过氧化氢能够长距离扩散,进入细胞核,被DNA结合的亚铁离子转化为氢氧自由基(芬顿反应,Fenton reaction)。氢氧自由基能够攻击DNA,造成链的断裂,因而是电离辐射以间接方式造成DNA损伤。低剂量的辐射能够增强细胞中对抗这些活性氧的能力(例如过氧化氢酶浓度的增加),不仅能够减少DNA受到的损伤,还能够减少活性氧对细胞的其它损坏。在高自然本底辐射地区,人们细胞中抗活性氧的酶数量增加,就是细胞对电离辐射引起的活性氧增加的适应性反应。

第三种机制是使癌变前期的细胞自己死亡(细胞的程序性死亡,apoptosis)。虽然任何辐射都可以造成DNA的损伤,但是这些损伤并不一定会导致癌细胞的发生,反而是因为低剂量辐射引起的癌前期细胞的“自杀”减少了癌细胞的发生。这可能是通过蛋白P53来实现的

第四种机制是增强身体的免疫系统。癌细胞在身体中每时每刻都在发生,之所以绝大多数癌细胞没有发展成为恶性肿瘤,是因为免疫系统消灭了它们中的绝大多数。低剂量电离辐射能够增强身体的免疫系统,增加T细胞的敏感性,在癌细胞发展成为癌症之前就将它们消灭。

低剂量和高剂量的电离辐射在生物身上引起的不同反应也可以从基因表达状况的改变看出来。在一项对小鼠脑细胞受电离辐射的研究中,0.1 Sv的剂量引起191个基因的表达状况的变化,但是这些基因表达的状况并不被2.0 Sv的剂量所改变。2.0 Sv的剂量引起另外213的基因表达状况的变化,但是这些基因的表达状况不会被0.1 Sv剂量的辐射改变。另外有299个基因的表达状况可以被0.1 Sv或者2.0 Sv的剂量所改变。这个结果说明高剂量和低剂量的电离辐射会在生物细胞中改变不同基因的表达状况,导致不同的生理效果。

由于这些防御机制的存在,低剂量的电离辐射并不会造成癌症发生率的增加,反而会因为低剂量的电离辐射增强身体的修复能力而产生促进健康的效果。不过所有这些防御机制的能力都是有限的,一旦辐射剂量和强度超过了细胞的承受能力,电离辐射就会造成积累性的DNA损伤,造成癌症发生率的增加,符合LNT理论的预期。

因此,在高辐射剂量(高于100-200 mGy)下,LNT理论能够很好地预期电离辐射的伤害性效果,但是在低剂量(低于100-200 mGy)时,由于身体防御和修复机制的存在,LNT理论不再适用,辐射的伤害作用也有阈值,表现出辐射双相剂量效应。

现在人们对低剂量下身体的防御和修复机制还只有初步的了解,各种实验也多只研究电离辐射和少数指标的关系,缺乏全面的评估,因而可能漏掉一些低剂量辐射的有害作用。身体中的各种组织对电离辐射的敏感性不同,每个人的身体状况不同(例如免疫功能大幅下降者),阈值也会因此随人不同而不同,所以很难给出一个适用于所有人的“安全剂量”。但是从上面给出的实验结果看,低于100 mGy的电离辐射在多数情况下是安全的,甚至是有益的,所以我们不必为环境中稍高的电离辐射剂量,包括医疗检查所受到的辐射,感到过分忧虑。

在目前,LNT理论仍然占统治地位,包括许多国家的监管机构和联合国的有关组织,都根据LNT理论来认定低剂量电离辐射的伤害作用并广为宣传。因此,“任何剂量的电离辐射都有害,都应该尽量避免”的观念在许多人心中根深蒂固,而对“低剂量的电离辐射不仅无害,还可能有益”的观点一时还难以接受。但是了解一些毒物双相剂量效应的原理和支持这个理论的事实,对我们正确理解这个世界是有益处的。

 

 




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1 范振英

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