杂记 ● CRISPR

最近一直感觉CRISPR神奇又强大，非常想了解其中故事，期待着能在下一次的报告中讲述清楚她的来龙去脉。累了，放下脚步缓一缓，随便浏览一些FieceBiotech中Stacy Lawrence和John Carroll撰写的关于CRISPR的消息，稍作整理：

短短几年，CRISPR基因编辑技术已经广泛以用于人类疾病和健康领域。她可以更便捷、更准确的编辑植物和动物的基因。就在去年，CRISPR首次应用于编辑人类胚胎的基因。如今爆炸性的创新研究显示，可以将CRISPR修复的干细胞移植回体内增殖，可用于治疗一些基因突变引起的疾病(如cystic fibrosis, muscular dystrophy andHuntington's disease)，也有人尝试治疗AIDS。CRISPR可编辑生殖细胞，可以改变个体的遗传形状，随之便会引出诸多伦理问题，社会各界也会就此讨论一番。

Doudna实验室的Dr. Sam Sternberg揭示一些关于CRISPR-Cas9技术的故事。早期日本科学家在大肠杆菌中发现重复的28个碱基的序列。直到2000年，人们发现这种重复在细菌内很常见。后来发现这是由于侵袭细菌的病毒——噬菌体造成的。活下来的细菌将噬菌体的DNA整合入基因组，如此便获得了一定的免疫功能，好比一个标签，会在下一次噬菌体感染的时候及时将其清除。CRISPR技术便利用这个机制，应用于精确剪切DNA，可用于修改、替换、插入DNA片段。实际上，CRISPR提供了一种出乎意料的编辑DNA的手段，就好比Microsoft Word中的查找和替换功能，只不过CRISPR面对的是全基因组范围的查找和替换而已。

这项技术已经重新定位了修改人们日常消费中的动物、水果和蔬菜基因的方式，使人们更快、更简单、更廉价的获得一些需要的遗传形状。对于那些anti-GMO的人们，应用CRISPR技术得到的结果将更易被人们接受。目前已经有一些商业化的产品，比如人们改造了一株嗜热的链霉菌，一种用于生产奶酪和酸乳食品的细菌，可抵抗多种病毒的感染。

有一组来自IsisPharmaceuticals的 RNA专家组成的团队生成他们研制了一种升级版的CRISPR/Cas9系统——一种修饰过的RNA，可以引导Cas9更精确的剪切DNA，使靶基因失活，也可修复引发及疾病的突变，该结果发表已发表于PNAS。

Dr. Don Cleveland在Isis内多年从事RNA药物的研发，他说以RNA为基础而研发的药物在目前使用的CRISPR/Cas9系统中有很大优势，比如增强编辑的效率和选择性。此外，这些RNA有效的合成可以产业化、商业化。目前Editas公司走在CRISPR应用的前列，CRISPR Therapeutics，以及与Novatis开展合作的Intellia紧随其后。这项技术为多种疾病的治疗提供一个很好的平台，由其是治疗神经系统相关的疾病。

Vertex公司以105 million美元现金与CRISPR公司达成合作协议，总部设在剑桥。CRISPR代言人曾表示与Vertex四年的合作协议中涵盖多达6项工程，在血红蛋白相关的项目重二者共同承担研发费用，比如镰状细胞性贫血。在其他领域，Vertex将首先提供420 million美元的支持每个项目的研发，最终会提供2.6 billion美元的费用支持。CRISPR计划在未来6到9个月的时间内面向世界聘用18到20位CRISPR领域的研究员，希望能在囊胞性纤维症和镰状细胞疾病上有所突破。在研究CFTR突变的项目中，CRISPR的CEORodger Novak表示有希望永久性改变此突变，并治愈病人的囊胞性纤维症，但最终结果需要再商谈之后定论。

Vertex公司用于治疗囊胞性纤维症的药物（Orkambi）于去年获得FDA的上市批准，在美国使用该药的有约8500名病人，主要治疗由CFTR-F508缺失突变引起的疾病。治疗费用高达$259,000，有许多病人因此而上街游行，抗议药物费用过高。

CRISPR公司研制出新一代Cas9技术，可更容易的改变基因，可用于修复个体DNA进而治愈疾病。凭借该技术一些新的生物技术公司成立，包括Intellia和Editas。自上次$120 million的融资以后，Editas与CAR-T研究巨头Juno展开了合作。

在中国也有许多家研究单位开始了CRIPSR技术的研究，在修改人类胚胎DNA的实验中失败以后，中国在该领域的研究得到了世界的关注，也让人们看到了过去几年我国生物科技的发展，由其是基因编辑领域。我国政府为新成立的实验室提供了足够的支持，外媒也期待中国会涌现出更多活跃在令人恐惧又有魅力的基因编辑领域。一份来自Thomson Reuters的报道称518项关于基金编辑的专利有五分之一来自中国的研究团队。而CRISPR-Cas9的出现，将极有力的促进基因编辑的发展。

这种从头开始就关注一件事的进展感觉很好，待我老的时候，或许也可以那般给小孩子讲故事：当年CRISPR有诸多传奇的事件，真的治愈了白血病、贫血、癌症等重大疾病。即使未能亲身经历，看到朋友们在该领域的结果也是一件让人兴奋的事情。

TJ 南海家园

2015年11月21日星期六