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170 狂犬病的被动免疫

已有 1791 次阅读 2020-9-6 11:50 |个人分类:被动免疫制剂|系统分类:科普集锦

 

 

 摘要

被动免疫是一种重要的生物机制和生物医学干预措施,以尽量减少病原体和毒素的影响,如狂犬病和破伤风。具体来说,在被一只患狂犬病的动物咬伤后,快速而适当的预防措施实际上确保了对病毒感染的保护。现在,初诊患者的狂犬病暴露后预防包括及时清洗伤口、积极接种狂犬病疫苗和注射狂犬病免疫球蛋白(RIG)的综合处理。作为预防的一个关键部分,狂犬病免疫球蛋白需要在伤口浸润使用RIG含有特定的中和病毒抗体。这些免疫球蛋白的来源可以从接种疫苗的人或家畜如马获得。全球可获得性和成本是更广泛使用RIG来减少暴露人群疾病负担的主要限制。在不久的将来,只要这种病毒性人畜共患病持续存在,RIG仍将是人类狂犬病预防的重要组成部分,直到开发出安全、有效和经济的替代品并使其得到更广泛的应用。

介绍

被动免疫在疾病预防中的科学概念和临床应用与一个多世纪前一样,是当今重要的考虑因素。基本上,被动免疫是将免疫个体的免疫效应产物(通常是抗体)输入给另一个没免疫的人。作为自然界的一个典型例子,被动的母体免疫是通过抗体从母体经胎盘转移到胎儿,或通过新生儿吃母乳而发生的,这取决于物种





 


1狂犬病预防暴露后预防(PEP)期间被动和主动免疫的感知动态与无干预的病毒感染的对比示意图。改编自Rupprecht CE等人的《MMWR建议代表》,2010年;59(RR-2):19

针对毒素(例如破伤风毒素)和针对传染病病原体的应用被动免疫的一般生物医学论题,可追溯到十九世纪后期,甚至在抗体的生物化学、起源和作用被很好地定义之前,Behring、Kitasato、 Ehrlich和其他人就做出了开创性的工作。尽管狂犬病免疫接种的大部分历史都集中在巴斯德取得显著成就后的主动疫苗接种模式上,但单独使用免疫血清或与疫苗联合使用的概念显然同样古老。二十世纪后期,二战后,科恩通过乙醇分离法从血浆中纯化抗体的方法推动了免疫血清在被动免疫中的整体应用。

被动免疫是人类狂犬病预防医疗体系的重要组成部分。在感染狂犬病病毒后,被动免疫的主要原理是基于在暴露后预防(PEP)期间,在接种疫苗后主动免疫发挥作用之前的时间内,需要提供特定的、预先提供病毒中和抗体来中和病毒(1)通过被动免疫使用狂犬病免疫球蛋白可在给药后24小时内在血清中检测到(2)。被动递送的抗体在随后的主动免疫接种前的几天到几周内仍然存在。在皮肤或粘膜暴露于狂犬病病毒的情况下,狂犬病免疫球蛋白(RIG)是成功进行PEP的关键,尤其是在严重暴露后,如面部和颈部被咬伤在这里,及时消除病毒感染非常关键。此外,在严重免疫损害的情况下,加上彻底的伤口清洗,RIG的应用可能是成功干预的唯一来源,在这种情况下,很少或没有中和抗体的主动诱导可能发生。此外,尽管RIG主要用于疾病出现前的预防,但考虑到促进血脑屏障转运的必要性,RIG可能是临床狂犬病病例实验性治疗的重要免疫成分。





 


2对健康人个体以20 IU/kg单独注射狂犬病人免疫球蛋白(HRIG)后的狂犬病病毒中和抗体的分析(AHA公司,未公开数据)

RIG的给药剂量是在中和RABV病毒的RIG最大效力和接种疫苗的主动免疫的潜在干扰之间的折衷。此外,在PEP期间使用的RIG的来源选择,其可以是来自接种狂犬病疫苗的动物典型地是马(ERIG),或来自接种疫苗的人(HRIG)。在过去的一个世纪里,RIG的这种明显的好处逐渐得到证实,尽管也有许多明显的局限性(1)。鉴于被动免疫在暴露后处理中的重要作用,至少在40年前就已经提出并考虑了在人体内使用RIG的合适替代方法,其中一些方法直到今天才开花结果。

本章的目的是概述狂犬病预防中被动免疫的历史、效用、局限性和替代方法。

 1狂犬病免疫球蛋白效用的潜在益处和局限性 

效用

缺点

经证实的感染后使用的历史先例

成本高

跨病毒分类群的广泛交叉反应性,包括所有进化群1病毒

全球风险人群可获得性

在非洲、美洲和欧亚大陆的商业生产

较低的抗原特异性活性

严重免疫受损者的唯一选择

效力和储存方面存在批次间差异的可能性

可以在多种温血动物中制备

血液制品和外来蛋白质的生物安全性

相当长的半衰期以弥补感染和疫苗接种产生免疫之间的时间延迟

根据个体体重使用很大的体积

 

小的副作用

对主动免疫有潜在干扰

富集IgG同种型和亚型的能力

血液制品使用的伦理和文化问题

 

历史

从概念上讲,在接受疾病的细菌理论之前,在被患有狂犬病的动物咬伤后,随后的损伤被认为是导致疾病和死亡的毒素粘液进入的可能入口。因此,当前局部RIG渗透的实践是从关注伤口治疗开始的自然科学进步,包括几个世纪以来大量冲洗、截肢、烧灼、酸、辣椒粉或其他有害物质的环境和应用的历史实例。或者,在19世纪末至20世纪中叶,多名研究者提供了在多种动物模型中使用抗狂犬病血清的充分证据(2)。这些研究得出了几个结论:随着抗血清被稀释,狂犬病死亡率增加,表明存在剂量反应;当在病毒感染后很快给予抗血清时,存活率提高;病毒接种部位附近局部浸润抗RABV血清优于远距离应用;单独使用抗体不能获得长期免疫;当被动免疫与疫苗相结合时,保护效果最好。这种观察在二十世纪后期和二十一世纪得到了证实。

2动物模型中使用抗狂犬病血清的历史实例

试验动物或项目

来源

发现

兔子

全血来自高度免疫的

被动RABV保护的转移

体外使用

接种疫苗的兔子的血清

对RABV有明显的中和活性

兔子

来自接种疫苗后羊的血清

抵抗RABV的攻击

 

狂犬病血清活病毒混合

针对RABV的显保护至少一年

老鼠

 

狂犬病血清来自接种疫苗的马,驴,绵羊、或鹅

可以抵抗RABV皮下攻击,即使抗血清使用延迟几天

兔子

 

兔子、绵羊、马或犬接种疫苗后的血清

眼前房攻击RABV存活

 

几内亚猪

 

绵羊血清

RABV感染部位同时使用抗血清可以起到保护作用

老鼠

 

山羊抗狂犬病血清

 

被动免疫可能会干扰狂犬病疫苗的免疫效果

老鼠

抗血清稀释

建议了一种抗血清效力的测定方法

几内亚猪

 

超免疫兔血清

 

一定血清剂量可以对RABV保护 

几内亚猪

 

 

马抗狂犬病血清

 

即使感染超过24小时后,再使用抗血清的效果也优于化学药品的保护效果

几内亚猪

冻干马抗狂犬病血清

感染后延迟注射降低了保护

叙利亚仓鼠

 

浓缩兔或羊抗狂犬病血清

 

抗血清剂量、浓度和给药前延迟与RABV攻击的相关性

几内亚猪

马抗狂犬病IgG

伤口彻底清洁和伤口浸润注射,抗RABV效果最佳

 

如果这样的推论开始于巴斯德疫苗接种的同一时间,为什么被动免疫和血清保护的理论在医学上的接受如此缓慢,直到二十世纪末?解释是多方面的:早期研究中动物的来源和质量各不相同受试者的数量通常很少实验没有得到很好的控制重复性有限标准化不够理想抗体展示效果仍不明确缺乏效价测量方法,抗血清制备技术方法低于最佳水平如果没有人体应用的充分证据,仅仅从动物模型的延伸是不能令人信服的;安全问题层出不穷。一旦此类研究的方法得到了更好的完善,产品得到了改进开始了一个逐渐的重新评估,因为人类的使用已经从轶事和小规模发展到更大规模的临床试验(3)。总的来说,这些研究充分证明了被动免疫治疗与疫苗接种的协同作用,尤其是在严重的RABV暴露事件之后

3人类使用狂犬病抗血清的突出案例

事件

应用

结果

12人被疯狼咬伤

免疫人或犬的全血加上巴斯德疫苗

12人全部存活,一名未经治疗的人死亡

超过300名被严重咬伤的人,历时4

所有人都接受了巴斯德疫苗和血清联合方案

全部存活

一年内超过200名严重暴露者

暴露部位使用马抗,接种疫苗

全部存活

美国的实验室或咬伤暴露12

按每kg体重肌肉注射1ml羊抗血清,接种疫苗

全部存活

在非暴露的成年人中的血清测试

给予超免血清或疫苗

抗体在血清给药后一天出现,并持续至少21天,而单独接种疫苗后至少需要10天出现

在伊朗,17个人被狼严咬伤

一些人只接种了疫苗,而其余的人接种了疫苗和抗狂犬病血清

只注射疫苗的五个人中有三个人在注射期间死亡,

注射疫苗和血清的12人中有11人存活。

在越南,人狂犬病暴露

疫苗接种联合使用纯化和浓缩的抗狂犬病血清

使用联合预防后观察到完全保护

在前苏联,人被狼或家畜咬伤

36人注射了马抗狂犬病球蛋白加疫苗,而另外28人只注射了疫苗

所有接受联合预防的人都活了下来,而其中11名只接种疫苗的人死了

在伊朗44名严重咬伤者

注射人二倍体细胞疫苗和狂犬病血清

全部存活

在中国,人被患有狂犬病的动物严重咬伤

给予原代地鼠肾细胞狂犬病疫苗和纯化的马抗狂犬病血清

如果在暴露3天内给药,所有人都存活,而其他人死亡

 

被动免疫中抗体的作用

RABV感染和免疫的动力学是复杂的。在被患有狂犬病的动物咬伤后,唾液中的病毒颗粒沉积在伤口中,进入细胞受体,缓慢复制,逃避先天和适应性免疫反应,并开始从外周向中枢神经系统的向心运动。对狂犬病的自然免疫还知之甚少,但无疑涉及先天和适应性反应的组合,因分类群而异。在宿主哺乳动物中获得对RABV的免疫可能在母体中和抗体通过免疫球蛋白的移植和初乳输送从母体向胎儿或新生儿的最初发育和随后被动转移中是重要的。一年后,幼儿被动免疫能力的减弱可以部分解释疾病爆发的季节性。在暴露或接种疫苗的家养和野生物种中,被动的母体免疫可能会干扰年幼动物产生强有力的免疫反应。这一观察导致建议在幼年动物开始接种疫苗前等待3-4个月。

PEP期间病毒感染的中断是通过RIG和疫苗的联合使用实现的。狂犬病病毒颗粒在疫苗接种期间和RIG产生期间,疫苗诱导针对RABV糖蛋白的特异性中和抗体反应。中和抗体提供的几种不同的作用机制被认为包括通过与病毒颗粒的连接和干扰受体连接的空间位阻,以及抑制病毒去包被所需的内体酸催化的融合步骤,启动RABV感染细胞的补体依赖性裂解和介导抗体依赖性细胞毒性。由疫苗接种诱导的大多数抗体接种将主要针对进化群1狂犬病病毒,包括澳大利亚、欧洲蝙蝠狂犬病病毒等。理论上,一些疫苗接受者可能会对基因差异更大的狂犬病病毒产生交叉反应性免疫。然而,在生产过程中,许多抗逆转录病毒药物只是针对实验室的兔病毒性肝炎病毒株(CVS)进行常规筛选,因此不知道商业产品中狂犬病病毒反应性的范围。

马抗ERIG生产概况

抗体的产生可以发生在与预期使用者相同的物种中(即人类对人类,HRIG),也可以是异源的,通过在一个物种中产生而在另一个物种中使用(即马对人ERIG)抗体的一些最初应用是异源制剂,简单地说是来自接种动物的非纯化血清。方案随着时间的推移而演变,结果部分取决于志愿者种类、所用疫苗的类型和效力、佐剂的加入和免疫接种时间表。尽管使用了几种类型的哺乳动物,但由于它们的身体大小和通过血浆分离进行多次出血的能力,较大体型的动物,例如小反刍动物和马,经常被用于生产抗血清。不幸的是,这些马用制剂不仅质量差异很大,而且由于其作为异源蛋白的性质,它们还具有不良事件的风险,如血清反应或过敏反应。纯化可用于最大化抗体效力和最小化抗原致敏的风险。在过去的几十年里,ERIG的效力、安全性和有效性都有了很大的提高。作为目前用于ERIG生产的一些方法的一个例子,泰国红十字会所使用的通用方案在表4中示出。除了来自异源产品的潜在不利事件的风险之外,文化规范、宗教信仰和动物福利问题可能会限制商业ERIG的更广泛使用,尤其是在发展中国家。

4马狂犬病免疫球蛋白生产的关键步骤

寻找健康的马

进行系列狂犬病疫苗接种

单个血清样本检测抗狂犬病病毒中和效价

通过血浆分离收集超免疫马匹血清

血浆汇集和稀释

通过消化和热凝作用进行血浆纯化

水解成FcF(ab’)2片段

沉淀非IgG蛋白

通过超滤去除沉淀物 

混合和稀释

无菌过滤

分装

包装

经过可接受的纯度、效力、安全性和稳定性测试后,产品放行

 

历史上,在改进纯化技术之前,使用异源马抗狂犬病血清导致约16-46%使用者出现血清病。由于不良事件的比例如此之高,人们开始努力制备人源抗狂犬病免疫球蛋白。然而,即使在考虑的早期,HRIG的生产既不简单也不便宜。例如,仅在20世纪70年代,为了满足美国每年对HRIG的最低需求,500900名接种疫苗的志愿者必须每两周献血一次,在PEP期间给一个中等身材的人使用HRIG,估计每次的费用约为1000美元。今天,和ERIG一样,HRIG的生产也经历了许多统一的生产和测试步骤,包括对安全性、纯度和效力,明显的例外是消化和形成F(ab’)2片段。

用于产生HRIG的人血浆来自志愿者。健康志愿者有资格参加血浆捐献计划,并通过一套严格定义的志愿者筛选标准,针对已知血液传播病原体和潜在新兴病原体(包括病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒1型、梅毒等)的许可体外标志物进行筛选。根据国家许可批准的规定,可能需要进行其他测试。每位志愿者还需要一份调查问卷,通常由采集中心的主治医师给出,包括生活方式问题(如最近的纹身或穿孔,以及性活动)、年龄和体重(这将定义每次特定采血时允许采集的血浆总量,从约600-800ml)如果候选人有资格参加该项目,则允许进行血浆分离。这些收集可以每周进行两次,没有已知的不良后果。每一次血浆采集都遵循严格的方案,因为在预登记和病原体感染的早期、症状前阶段的疾病标记可能会逃避当前体外检测的检测。在GMP系统中,RIG免受外来物质污染的安全性可能包括用溶剂/清洁剂处理、巴氏灭菌和纳米过滤。

RIG开发过程中,志愿者用许可的细胞培养狂犬病疫苗(HDCVPCECPVRV)进行超免疫(多次疫苗接种),以产生高浓度的中和抗体。这需要常规的初次暴露前疫苗接种加强免疫,因为中和抗体逐渐下降。神经组织疫苗已不再被推荐,并且在当今全球范围内很少使用,考虑到现有的组织培养替代物,不应该考虑将其用于生产HRIG的常规人类免疫接种。对这种疫苗接种的高反应者每隔几个月就被保留和临时加强,如果允许和可用于持续血浆分离的话。由于狂犬病疫苗接种通常是进入兽医学校的一项要求,招募项目成功地接触到了这些愿意的学生,他们可能会在3-4年内可用,而不是随机的志愿者。对每个志愿者获得的最大容量设置了严格的监管限制,因此每年从给定志愿者获得超过0.5升的血浆是不寻常的。

志愿者获得的单个超免疫血浆样品在考虑用于制造HRIG之前进行测试,以确保最低水平的中和抗体或效力符合规定的要求在血浆收集设施中收集后,每个单位被冻结在-20℃或以下,并进行监测,以确保温度不超过该值。如果装置在-20℃以上解冻,所有装置都将被拒绝用于HRIG计划。该温度在整个储存和装运过程中保持不变,直到在HRIG生产工厂收到为止。如果解冻发生在该范围之外,所有单位都将被拒绝作为后续加工的起始材料。对血浆池的样本进行狂犬病人免疫球蛋白效价测试,以验证进一步生产的可接受效力。然后,HRIG生产设施解冻并汇集满足中和抗体生产运行要求的装置。

在汇集之后,血浆通过分离和收集血浆中的目标蛋白而被分流。通过控制温度、酸碱度和酒精浓度,从溶液中沉淀出所需的蛋白质,从而实现分离。通过深度过滤和离心收集蛋白质。通过离心收集最终的分级产品并冷冻。再悬浮后,材料经过澄清过滤,然后进行渗滤以除去酒精。此后,将磷酸三正丁酯(TNBP)和胆酸钠加入到溶液中,并将产物在高温下孵育,作为病毒灭活步骤。孵育后,通过调节酸碱度将TNBP/胆酸钠从溶液中沉淀出来,并通过澄清过滤除去。产物再次用甘氨酸渗滤,并超滤至目标蛋白浓度。进行无菌过滤以制备初始的母。用从正常、非超免疫样品制备的其他无菌块的部分来调节初始原液的效力,以在填充成品之前达到目标效力。无菌的大体积被无菌地装入小瓶(例如,2ml10ml),并在20-27℃孵育21-28天。此后,产品储存在2-8,等待质量控制测试、包装和分发。适当储存时,保质期可超过2年。

狂犬病人免疫球蛋白效力测试在生产过程中的几个步骤中进行,并对最终的HRIG批次进行测试,以确保产品符合批签发的效力规范,并贯穿其预期的保质期。大多数经许可的HRIG产品的最低效价至少为150IU/ml,装在一个10ml的小瓶中,供成人使用(儿科用小瓶的容量可能较小,约为2ml)。使用现代强效狂犬病疫苗,平均来说,一组20名健康的接种过疫苗的献血者,每个人都有可靠的反应,最低中和抗体测定值约为10IU/ml在一年半的时间里定期提供血浆,可能会为至少1000瓶人免疫球蛋白提供必要的原料。低于理想中和抗体含量的单位可考虑与高效价血浆混合,或用于其他标准人类免疫球蛋白产品。

狂犬病免疫球蛋白中和抗体效价的测定

用于PEPRIG剂量最终在临床前和临床研究中被确定为检测到中和抗体但不完全干扰主动免疫的生物剂量。因此,分别选择20IU/kg40IU/kg作为同源和异源免疫球蛋白剂量的折衷。以前,血清或RIG效力是通过体内方法测定的,如小鼠中和试验。今天,在RIG中用于定义效力的特定RABV 中和抗体的相对含量通过细胞培养方法来确定,例如快速荧光抑制试验(RFFIT)。简而言之,尽管已经使用了其他病毒株,但是RIG的系列稀释物与RABV的工作稀释物一起孵育,例如攻击病毒标准(CVS-11)株。将狂犬病免疫球蛋白标准(例如,R-3,指定值为59 IU/ml)稀释至2 IU/ml的工作稀释度并行测试。在培养RABV-血清稀释液后,将培养的鼠神经母细胞瘤细胞(MNA)或幼仓鼠肾(BHK)细胞加入到有腔载玻片中备注:现在基本都是用96孔细胞培养板和BSR细胞完成该实验,并在约35-37℃下用0.5-5%的受控CO2培养箱中孵育18-22小时。孵育后,将载玻片固定在丙酮中,并在37℃下用荧光素(FITC)标记的抗RABV抗体复合物染色30分钟。用缓冲液冲洗载玻片,并在室温下干燥,为显微镜分析做准备。通过观察胞质内苹果绿内含物,在显微镜下鉴定了MNABHK细胞的病毒感染。在载玻片上的每个小室中,检查20个区域的荧光病灶或感染细胞群。如果观察到一个或多个荧光病灶,则认为给定区域为RABV感染阳性。对于每种产品/参考稀释水平,确定所检查的20区域的总数。终点滴度由达到50%中和的稀释度决定(与对照组相比,RABV感染阳性区域减少50%)50%中和终点滴度的数学差值通过里德-明希法进行。通过对照在同一试验中测试的标准品的终点效价进行校准,将RIG产品的效价转换为单位为IU/ml的效价值。为了减轻基于细胞的分析中固有的潜在可变性,在每个分析中使用重复稀释系列来测试RIG,至少执行两个独立的测试。最终效力是指满足测定验证过程中确定的中等精度和重复性的限定变异系数限值标准的试验测定平均值。中和抗体效价测试可以在动物或人类志愿者血清样品、产生的血浆池和最终的RIG产品中连续进行。

暴露后免疫中被动免疫制剂的应用

在发达国家,几乎所有已知或被认为暴露RABV的人都会获得PEP。在像美国这样的国家,每年大约有1600060000人可以获得暴露后处理(http://www.immunize.org/askexperts/experts_rab.asp)随着20世纪70年代获得许可的HRIG和细胞培养疫苗的出现,迄今为止美国还没有PEP处理失败的报道鉴于现代暴露后处理的明显好处,为什么人类狂犬病病例仍然发生?成千上万的人类狂犬病病例中,大部分是由卫生条件的差异造成的,这种病例在发展中国家比例失调。大多数死于狂犬病的人根本得不到PEP。这可能是因为缺乏关于RABV暴露和预防的社区教育。大多数寻求并获得PEP暴露者可能只接种疫苗。不到25%的患者可以使用RIGRIG使用率低得令人无法接受,这是疏忽、当地可用性以及货物和服务成本的综合结果。支付PEP的能力绝不应该对救命的生物制剂有害。

当暴露被识别,并且PEP是及时和适当的,生存几乎是有保证的,即使在极端的情况下。感染之间的结局免疫部分是由于病毒变异体、暴露途径、感染剂量和事件的严重性,加上宿主特征(包括免疫反应)和适当的保健服务。所谓的PEP失败案例必须区分与生物制剂、患者和提供者相关的因素。与历史先例不同,如果冷链得以维持,现代生物制品的质量和稳定性是一流的。假冒产品在少数情况下被报道过,但这种事件很少发生。面部和头部的严重和多处咬伤以及手部等神经高度支配的四肢是最大的攻击,特别是当伤口没有被立即清理,并且患者在咬伤后几天至几周内才进行PEP时。重大医疗事故包括伤口清洗和清创不充分,缺乏局部RIG渗透和在RIG管理前缝合伤口。人类明显的PEP失败主要归因于狂犬病病毒感染,而不是对该属的其他病毒缺乏反应性。迄今为止,还没有记载人类因进化群2病毒和其他遗传多样性狂犬病病毒而导致的PEP失败。然而,在那些风险可能最大的地方,监测远不如理想。

被动免疫期间使用RIG的不良事件

考虑到狂犬病的高病死率,在PEP中,对未免疫过的人使用RIG没有真正的禁忌症。没有严重的不良反应或过敏反应被报告为与ERIGHRIG使用相关的原因。大多数局部反应,如疼痛或注射部位的压痛,是轻度或中度的,还有短暂的全身反应,如发烧、发冷和头痛等。已知对所涉及的生物制品的任何成分的敏感性将需要考虑使用替代产品(如果有的话)和医疗干预(如果发现任何不良事件)。任何RIG都可能存在许多潜在风险,包括传染因子的传播、过敏、血栓性或溶血性事件(https://www.drugs.com/cdi/hyperrab-s-d.htmlhttps://www.drugs.com/cdi/·imogam-rabies-ht.htmlhttp://www . drugs . com/cons/ke drab . html)。然而,对这种不良事件的不必要的恐惧和对接受RABV暴露患者的PEP的犹豫可能导致极其不幸的结果。

在以前接种过疫苗的人群中,RIG未被指明,因为在暴露前或PEP中已经发生了引发作用,并且疫苗的强化给药将导致快速的记忆反应。使用RIG可能会干扰主动免疫,这是剂量不应超过建议的原因。尽管有使用马血清引起过敏反应的历史报道,但在使用异源产品(ERIG)前进行皮肤试验没有科学依据,因为试验不能预测不良反应无论测试结果如何,都应该对暴露的人实施RIG

当前被动免疫实践的潜在替代方案

更好地了解中和抗体清除病毒的动态将增加被动免疫的机会,部分基于扩大的实践和未来的产品。对RIG可用性的限制是更广泛使用的最大限制之一,需要改进生产和供应。除了改善风险评估和患者分类,通过仅关注伤口的局部浸润,而不是应用在肌肉注射部位施用的总计算全身剂量,可以减少关键供应问题的立即解决。除了最有经验的医疗保健提供者之外,不同的临床敏锐度可能会将这种实践局限于所有人。有些人支持静脉注射途径,认为这是一种改善免疫球蛋白分子在全身循环的方法,而不是在伤口不易识别时进行局部肌肉注射。对过敏反应的恐惧可能会限制这种替代路径的应用。HRIG浓度从标准的150 IU/ ml提高到300 IU/ml可以减轻对容量和室间隔综合征的担忧,并限制多次注射的必要性,例如在儿科患者和面部病变中(https://www.prnewswire.com/news-releases/grifols-hyperrab-rabies-immune-globulin-human-300-iuml-receives-fda-approval-to-treat-patients-exposed-to-rabiesvirus-infection-300594182.html)

扩大的生物多样性考虑可以适用于被动免疫需求的更大的RIG可用性。除了人和马,相对较少的其他物种被考虑用于RIG生产,例如来源鸟的IgY来源骆驼的纳米体。单克隆抗体作为RIG的替代物已经发展了几十年,通过鼠或人杂交瘤产生。植物也被考虑。第一种人PEP单克隆抗体的批准可能开始预示着这种技术在公共卫生实践中的应用(www.seruminstitute.com/product_ind_rabishield.php)

尽管狂犬病被动免疫主要集中在中和抗体,替代物包括干扰素和干扰素诱导剂,其中一些已经在对抗强毒狂犬病病毒攻击的实验动物模型中证明了其有效性。还考虑了杂交瘤和免疫效应细胞的实验应用,但是除了理论应用,临床实用性可能受到限制。在更强的疫苗效力、更快的中和抗体主动诱发和先天免疫诱导方面的技术改进,可能会消除在暴露后处理过程中以未来事物的形式对任何RIG单抗的需要(5)

 

5在暴露后处理可以减少或避免使用RIG的计划

人类接触可疑动物的实际社区最小化

加强公共卫生和负责任的宠物主人教育

改进实验室和现场个人防护设备的使用

高危人群的集中暴露前疫苗接种

强制犬猫疫苗接种(以及其他相关的国内或外来物种)

强制约束立法

为人口管理提供更多的家畜绝育服务

对动物咬伤患者进行适当的风险评估

动物控制机构在捕获狂犬病疑似动物中的应用

足够的动物观察、检疫、安乐死和尸体解剖设施

对可疑动物进行快速、灵敏和特异的诊断试验

实施具有成本效益的RIG替代来源,如单克隆抗体混合物

疫苗效力、佐剂或被动抗体必要性替代物的应用研究(例如作为细胞因子诱导剂)

现代食肉动物口服疫苗,以减少自然界的整体疾病负担

人道的蝙蝠远离人类住所,以减少暴露的机会

 

被动免疫中尚未解决的问题

理论上,当可疑动物的诊断很快,患者的病变立即用大量肥皂和水清洗,第一剂细胞培养狂犬病疫苗在同一天给药,并且当前指南中的RIG以正确剂量渗透到伤口及其周围时,人PEP在给药方面是相当直接的,并且在结果上是预先决定的。在实践中,可能会出现许多偏差,令人不安的问题比比皆是。例如,在短缺的情况下,保留RIG的使用是否合乎道德(例如仅用于多次咬伤的暴露)?随着ERIG产品的使用(因为不完整的免疫球蛋白分子具有更短的半衰期),是否保证给予超过一次剂量(例如严重咬伤面部和头部)?应如何计算RIG的最大剂量(例如在病态肥胖患者中)?如果只有RIG,是否应该在接种疫苗前单独使用(如疫苗供应不足时)?为了保持疗效但避免骨筋膜室综合征,应在肢体末端施用多少总体积的RIG(如严重的猫咬伤)?一旦暴露后超过6个月至1(如在犬类狂犬病流行区军事人员的出境面谈中)确定为三类咬伤暴露,接种疫苗是否就足够了?当粘膜暴露涉及眼睛时(如在飞溅事件中),角膜冲洗或眼内给药有意义吗?如果暴露的可能性不能被排除,但是咬伤是不被识别的(例如在某些蝙蝠的情况下),是否应该使用RIG或仅使用疫苗?RIG是否应该被用于间接的、非咬伤的暴露(比如一个人从一个可疑的攻击动物手中救出他们的宠物)?在一个健康的背景下,被动免疫的建议会延伸经常接触RABV未免疫的动物?关于病毒病理生物学、宿主免疫、产品说明书、流行病学见解或健康建议的循证解决方案,许多这些和其他难题仍未解决。与经验丰富的临床医生和知情的公共卫生专业人员的对话可能有助于缓解这些问题,因为它们是在个案基础上出现的。

如果成本和可用性不相关的话,那么在使用RIG时,许多这种令人烦恼的问题将是最小的。不幸的是,尽管有明显的挽救生命的好处,但对最需要现代人血浆蛋白的患者来说,RIG还没有得到充分利用。首先,多种模式的跨学科应用可用于在更全面的一个健康背景下最大限度地减少需求或替代RIG的使用(5)。显然,关于RIG的适当和及时管理的讨论放大了基本公共卫生和兽医基础设施的失败,因为个人已经暴露于来自受影响对象的有毒病原体,而不管通信、教育或动物接种。

尽管有可能,但通过大规模疫苗接种在全球范围内消除由传播的人类狂犬病并不简单、快速或廉价。除了生物医学变量之外,可能还需要考虑各种人类学、经济、政治和社会障碍,以便更有效地解决问题。不管怎样,狂犬病不是一种被认为需要根除的疾病备注:由于存在动物宿主,根除是不可能的。至少,人类接触将继续从野生动物和跨物种传播到未接种疫苗的家畜,如猫。因此,预防将是公共卫生和兽医预防病例的重要支柱。不幸的是,尽管有一个世纪的历史意图,在发展中国家暴露患者的PEP期间,功能性被动免疫的常规利用仍然是最低限度的,如同其他血浆产品一样。鉴于许多此类国家的制药攻击和监管障碍,是否有其他安全有效的RIG产品(或替代品?)将在可能发生的地方生产(亚洲和非洲最需要的地方?),何时可能发生这种情况(如符合2030 GEHRD),将交付多少可预测的数量(以可承受的价格?)在不久的将来,谁将成为当地和地区的主要供应商(以最大限度地减少对外部西方生产商的依赖)?这些问题的答案将有助于更好地完善被动免疫在发达国家和发展中国家狂犬病预防中的关键作用,以及新的计划、程序、产品、计划和方案

致谢:

本章节:Passive Immunity in Rabies Prophylaxis

作者:Charles E. Rupprecht, Mary L. Yager, and Richard H. Newhouse

来源:本内容翻译自《Rabies and Rabies Vaccines》,翻译该章节完全出于个人兴趣,不用做其它。

原书:ISBN 978-3-030-21083-0 ISBN 978-3-030-21084-7 eBookhttps//doi.org/10.1007/978-3-030-21084-7

翻译:孟胜利

 




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