精神病学全基因组相关性分析发现精神病与神经，免疫和组蛋白通路相关联

Psychiatric genome wide association study analysesimplicate neuronal, immune and histone pathways. Nature neuroscience. Feb2015;18(2):199-209.

这篇文章应当说是介绍了一个分析的数据库，里面有很多东西可以挖掘。他们用强大的分析手段进行很复杂的分析，不是只关注一个个单独的线索，而是力求抽提出一个证据链，在生物学中这就是生物通路（pathway）。本来精神疾病只作为一个心理学研究的范畴，而后来逐渐研发的药物很多是治标不治本，仅仅是强大的抑制神经活动，而并没有特效药物。再后来，精神疗法和药物疗法的结合使治疗更为有效。但是前面还有很多的路要走……

结合其他人的工作，我们可以看到，精神病人确实从神经细胞的生理活动，以及细胞亚结构都与正常是不同的。他们有独特的大脑，有独特的思维方式。变态不是一个社会或者文化现象，这是一个人类共有的存在。无论古今中外，无论盛世乱世，变态都在那里。

从他们的研究结果，也有很多令人惊讶的发现。比如成年期发病的精神疾病病因竟然是在幼年。神经系统与内分泌、免疫系统的交互作用虽然不是原创结果，但是他们的研究确实给出了强有力的支持。另外就是TB和丙肝竟然也会诱发精神疾病，这令我印象深刻。总之，这项工作对精神疾病的预防和治疗思路非常有指导意义。

精神上的伤害如同肉体上的伤害一样，会留下疤痕。有些人恢复得很好，疤痕几乎看不见。有些人有明显的疤痕。而有些人，可能无法痊愈，不断的发炎，病情反复。精神疾病治疗的最终目标，希望能是类似无疤痕手术一般，擦去过去的不良刺激留下的有害痕迹。

这项研究从2007年始由Psychiatric GenomicsConsortium (PGC)主导（http://pgc.unc.edu），

发表于2015年Nature Neuroscience 2月号上。名称为GWAS（Genome-Wide AssociationStudy）.它可以归类为生物信息学的分析工作，主要选取几种成年期发病的精神障碍病症：精神分裂症schizophrenia (SCZ), 抑郁症major depressive disorder (MDD), 躁郁症或双极情感障碍bipolar disorder (BIP), 自闭症autism-spectrum disorder (ASD) 和 多动症attention deficit–hyperactivity disorder (ADHD). 在以往许多对精神病生物学基础的研究中，一开始是侧重于单个基因在单个疾病中的相关性，后来有一些研究针对多个基因在单个疾病中的作用，而GWAS的目标是确定多个基因或者说某通路（pathway）与多个精神疾病的相关性。

方法：

GWAS同时使用五种分析方法（SETSCREEN, MAGENTA, INRICH, FORGE and ALIGATOR)对几个精神病数据库（GO, KEGG, Panther, Reactome, TargetScan）进行分析.侧重于pathway analysis，而不是仅仅着眼于单个基因。

这篇发表于2015年二月号的Nature Neuroscience的分析报告详细而全面的分析了与精神病发病相关的生物过程通路。参与这项工作的人员人数之多，以至于作者名字是以单位名称代替：Network, Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics C,International Inflammatory Bowel Disease Genetics C, International InflammatoryBowel Disease Genetics Consortium I.

结论：组蛋白甲基化 神经-结构 免疫 癌症

以下列举了分值最高的几个通路，该通路的异常将提高罹患精神疾病的风险

单个成年期发病的精神病相关通路

精神分裂症schizophrenia (SCZ)

组蛋白H3-K4 甲基化（HistoneH3-K4 methylation）

黑色素瘤（Melanoma）

(Chromosomal) synapsis

子宫内膜癌（Endometrial cancer）

前列腺癌（Prostate cancer）

甲状腺癌（Thyroid cancer）

Alzheimer disease–amyloid secretase pathway

解剖结构调节（Regulationof anatomical structure size）

神经胶质瘤（Glioma）

参与染色体减数分裂的结构（Chromosome organization involved in meiosis）

躁郁症或双极情感障碍bipolar disorder (BIP)

突触后密度Postsynaptic density

突触后膜Postsynaptic membrane

树突棘Dendritic spine

组蛋白H3-K4甲基化Histone H3-K4 methylation

轴突组成部分Axon part

从他们的结果来看，与躁郁症相关的主要是结构。这结构包括突触，突触棘，轴突等等。这些结构的变化参与新的记忆的贮存。

抑郁症major depressive disorder (MDD)

蛋白磷酸酶2A型调控Protein phosphatase type 2A regulator activity

细胞连接组织Cell junction organization

Apical junction assembly

细胞间连接的组织Cell-cell junction organization

组蛋白修饰的调控Regulation of histone modification

从他们的结果来看，与抑郁症相关的主要是结构与抑制通路（Protein phosphatase type 2A regulator activity）。有一个理论认为，抑郁状态并不是神经活动的低迷，而是不必要的神经活动太过于频繁，神经细胞内部抑制这种过热活动的抑制功能失调。以至于神经非常疲劳，而抑郁期主要处于该疲劳期。因此，抑郁并不是抑制功能特别强大，恰恰相反，抑郁是抑制功能障碍导致的。

多个成年期发病的精神病共同的相关通路（精神分裂症schizophrenia (SCZ), 抑郁症major depressive disorder (MDD), 躁郁症或双极情感障碍bipolar disorder (BIP)）

讨论

与之前的研究相比较

比GWAS分析更早的PGC Cross Disorder group分析提出的相关性最高的是钙通道活性（GO：0005262 Calcium Channel Activity）这一通路，而在GWAS分析中，这个通路仍然有高的分值，即重要性。

精神紊乱的生物学意义

从GWAS的分析中得出，精神分裂症SCZ与躁郁症BIP有很强的生物学通路相关性。

组蛋白甲基化功能失调是躁郁症BIP成因中重要组分。突触和突触后活动是精神分裂症SCZ成因中起重要作用。

组蛋白H3-K4甲基化功能（Histone H3-K4 methylation）失调已被证明引起躁郁症和抑郁症。这可能暗示在情绪障碍的病理学后天诱导机制的作用。组蛋白甲基化机制参与了复杂的认知过程的协调情况以及成瘾性精神病症和神经退行性病变，以及长期记忆的形成。

哲学上的一个基本概念, 外因通过内因起作用。而如何起作用, 需要一个转换器(adaptor)。在这里组蛋白甲基化通路就起到一个转换的作用.。蛋白甲基化也被认为是参与长期记忆形成。从组蛋白甲基化通路异常在精神病成因中的重要作用, 提示外部因素、经历、经验在精神病发病的所起到重要影响。

而甲基化的作用比钙活动影响更大，我认为是有说服力的。钙活动被认为是短时程的过程，比如学习的过程；甲基化更接近一个长期记忆一类的过程。

蛋白磷酸酶2A型调节活性（protein phosphatase type 2A regulator activity）在抑郁症的病因诱发中起到了重要作用。以前的研究已经该途径涉及serotoninergic神经传递，并且参与抗抑郁药物的作用机制。

主要的免疫反应通路例如TGF-beta_signaling (P00052), B_cell_activation (P00010) and T_cell_activation (P00053) 也涉及精神失调的病理学过程。

结核病（Tuberculosis，hsa05152）和丙型肝炎（Hepatitis C，hsa05160）通路也有一定相关性。其中，丙肝的感染过程以及干扰素α的治疗丙肝过程都有诱导精神疾病的潜在威胁。

Forton, DM; Allsop, JM; Cox, IJ; Hamilton, G; Wesnes, K; Thomas, HC; Taylor-Robinson, SD (October 2005). "A review of cognitive impairment and cerebral metabolite abnormalities in patients with hepatitis C infection.". AIDS (London, England) 19 (Suppl 3): S53–63.doi:10.1097/01.aids.0000192071.72948.77. PMID 16251829.这篇文献 指出丙肝与认知障碍的相关性。有一点结核病和丙肝一致的地方是它们都是慢性疾病。



各种蛋白甲基化过程，例如histone methylation (非 DNA methylation) 通过 Histone H3-K4 methylation的过程(GO:51568), Histone methylation (GO:16571), Histone lysine methylation (GO:34968) 和 Macromolecule methylation (GO:43414)都参与了精神病症的形成。蛋白甲基化明显是一个表观遗传学的生物过程，证明了环境外因对精神病症成因的重大作用。而且环境因素最大的影响实是在幼年的发育关键期，在那些细胞分裂旺盛，组织分化活跃的时期。在这些时期甲基化功能的失调，将很有可能导致精神疾病在成年期的发病。正因为甲基化过程活跃期在幼年，即未发病期，因此药物干预无法以甲基化通路为靶点，不过药物的寻找可以着重于免疫通路以及神经突触活动的范围。

科学网论文交流也有新闻报道：

不同精神疾病或有相同发病风险因素

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2015213871026635728.shtm?id=35728

我不知道为什么作者最后定标题加入了免疫，当然免疫通路确实是参与了精神病病变的过程。但是主要的还是环境与经历以及神经本身的病变，包括神经物理结构和生化反应。也许是为了吸引眼球。但是在科学网新闻的报道中，明显看出原作者的标题有误导的作用。

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感谢Google Translator，一开始下笔都不知道该怎么成文。Google Translator给出了很多书面构词的参考。