• 2017年04月10日 20:42:32

以前, 使用MD模拟糖分子并不容易，因为针对蛋白质和核酸设计出来的力场用在糖分子上不大合适, 因此需要对常用力场进行修正. 可参考下列文献(文献稍老, 请查阅更新的)

• CHARMM: Carbohydrate Solution Simulations: Producing A Force Field With Experimentally Consistent Primary Alcohol Rotational Frequencies And Populations. Michelle Kuttel, J. W. Brady, Kevin J. Naidoo; J. Comput. Chem. 23(13):1236-1243, 2002; 10.1002/jcc.10119

• OPLSAA: An Improved Opls-aa Force Field For Carbohydrates. D. Kony, W. Damm, S. Stoll, W. F. Van Gunsteren; J. Comput. Chem. 23(15):1416-1429, 2002; 10.1002/jcc.10139

• GROMOS: A New Gromos Force Field For Hexopyranose-based Carbohydrates. Roberto D. Lins, Philippe H. Hünenberger; J. Comput. Chem. 26(13):1400-1412, 2005; 10.1002/jcc.20275

目前, 使用比较广泛的多糖力场是GLYCAM:

GLYCAM06: A Generalizable Biomolecular Force Field. Carbohydrates

Karl N. Kirschner, Austin B. Yongye, Sarah M. Tschampel, Jorge González-outeiriño, Charlisa R. Daniels, B. Lachele Foley, Robert J. Woods; J. Comput. Chem. 29(4):622-655, 2007; 10.1002/jcc.20820

这里简单示例下如何利用AmberTools和acpype创建多糖的GROMACS输入文件并进行模拟.

所需程序

• AmberTools: 用于生成AMBER的输入文件. 可以下载编译安装官方版本, 经验不足的话, 比较麻烦. 建议使用我整合的Windows版, 参考 Windows下的AmberTools+RESP+ACPYPE.

• acpype脚本: 用于将AMBER输入文件转换为GROMACS输入文件. 可以在网上下载, 但要注意版本. 我整合的Windows版AmberTools中已经自带了acpype脚本及其可执行程序, 无须另外安装. 使用方法可参考 使用AmberTools+ACPYPE+Gaussian创建小分子GAFF力场的拓扑文件.

注意, 下面的示例基于我整合的Windows版AmberTools, 如果你使用其他版本, 可能需要对命令进行相应修改.

具体步骤第一步: 了解基础知识

了解多糖的基本信息, 阅读AmberTools手册的相关内容.

相关资料可参考多糖模拟系列博文:

• 糖及其GLYCAM力场中的命名约定

• Amber构建寡糖的方法

• Amber构建糖蛋白的方法

第二步: 生成AMBER输入文件

以手册中的示例来熟悉多糖的构建方法.

新建文件gly

这里建议将构型同时保存为pdb格式和mol2格式. 与pdb格式相比, mol2格式保存了更多与力场相关的信息, 如原子类型, 电荷等, 查看修改更方便, 也可以直接用于AmberTools的处理. 使用mol2格式的缺点在于有些可视化程序可能无法识别其中的原子类别, 导致显示异常(但VMD显示正常). 这种情况下使用pdb格式查看就可以了.

使用sleap命令来生成AMBER输入文件

这样我们就得到了多糖的Amber输入文件: 拓扑gly.top, 坐标gly.crd, 构型gly.mol2.

其构型如下

视图: 投影 正交    速度:
模型: 球棍 范德华球 棍状 线框 线型   名称
左键: 转动   滚轮: 缩放   双击: 自动旋转开关   Alt+左键: 移动
Fig.1第三步: 转换为GROMACS输入文件

使用acpype将AMBER输入文件转化为GROMACS输入文件

会得到GROMACS坐标文件gly_GMX.gro和拓扑文件gly_GMX.top. 此外acpype还会自动给出两个mdp文件: em.mdp和md.mdp, 但基本没什么用, 因为里面的设置太少.

第四步: 运行GROMACS模拟

得到坐标文件和拓扑文件后, 再准备好mdp文件和索引文件，遵照通常的流程进行模拟就可以了.

由于GLYCAM和AMBER力场属于一个系列, 水模型都推荐用TIP3P.

下面是gly的一段模拟轨迹

视图: 投影 正交    速度:
模型: 球棍 范德华球 棍状 线框 线型   名称
左键: 转动   滚轮: 缩放   双击: 动画播放开关   Alt+左键: 移动
Fig.2存在的问题

AMBER力场中, 分子内1-4非键相互作用的校正因子为0.5和0.8333, 而GLYCAM力场中二者都是1.0. 所以, 如果体系中只有多糖的话, 需要将上面第三步所得拓扑文件中[ defaults ]下面的fudgeLJ和fudgeQQ都改成1.0.

对于同时使用AMBER和GLYCAM力场的体系, 1-4非键作用的校正因子如何设置呢? 最简单的方法是不修改, 直接使用AMBER力场的设置0.5和0.8333. 这样的话GLYCAM的准确度可能会降低些, 但如果你更关心蛋白质的构型, 这种方法也未尝不可. 实际上, Amber和GROMACS都可以实现使用混合的1-4非键作用因子. 在GROMACS中只要把[ pairs ]部分的函数类型改成2, 并提供fudgeQQ, q_i, q_j, sigma_ij, epsilon_ij五个参数就可以了. 详细说明请参考GROMACS手册 5.3.4 分子内的对相互作用, 表 5.5: moleculetype 指令详解.

扩展应用

如果你理解了上面的作法, 请思考并解决下面两个问题:

• 如何构建环状多糖, 或周期性多糖?

• 如果多糖结构文件已知, 如何修改上面的流程获得其GROMACS输入文件?

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