pathologist的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/pathologist

博文

关于淋巴管肿瘤的争议与建议 精选

已有 6197 次阅读 2018-7-21 16:13 |系统分类:科研笔记

杨守京

空军军医大学(第四军医大学) 西京医院病理科,西安,710032

血管肿瘤中有良性、中间型或血管肉瘤,与此相比,淋巴管肿瘤中目前仅有良性的淋巴管瘤一个类型,而缺少中间型和恶性的淋巴管肉瘤的分类。争议之处在于恶性的淋巴管肿瘤是否存在。究其原因存在于血管与淋巴管有许多相同之处,难以区分,因此,目前将可能存在的淋巴管肉瘤(Lymphangiosarcoma)与血管肉瘤(hemangiosarcoma),统称为Angiosarcoma (中文也翻译为血管肉瘤);另外的原因是来自于淋巴管起源的百年争议。

人体的脉管系统包括血管和淋巴管。淋巴系统是脉管系统的一组成部分,整个淋巴系统是淋巴管、淋巴结及结外淋巴组织或器官,如扁桃体、脾脏及胸腺所构成。

淋巴管是与血管并行的系统,淋巴管系统除大脑外(脑脊髓膜有淋巴管)遍布全身,淋巴管形成庞大的网络,分深浅淋巴循环系统,其中以皮肤和肠道的淋巴系统最为密集。皮肤作为人体最大的免疫器官,担负重要的免疫屏障功能,密集分布在真皮和皮下组织中的淋巴管网络起关键作用。皮肤淋巴管由真皮毛细淋巴管向上延伸形成的水平分布的浅、深两层淋巴管丛组成,浅层淋巴管丛伸入皮肤真皮乳头尾与动脉丛相邻,管壁薄没有瓣膜,深部淋巴管丛有众多瓣膜,皮肤血液循环紧靠表皮,淋巴丛距表皮稍远。血管丛分布在脂肪层和真皮层之间,并深入到脂肪中,而淋巴管丛并不进入脂肪组织,虽然血管丛和淋巴丛相邻,但是相互之间并无吻合,与毛细血管相比毛细淋巴管的官腔较大,形态不规则,除毛细淋巴管外,其余淋巴管的中层均有平滑肌细胞,管腔内存瓣膜,瓣膜的功能保证了管内的淋巴液呈向心性流动,不倒流。淋巴管系统与血液系统不同,心脏收缩产生的动力对淋巴的流动没有直接的作用,淋巴液的流动主要靠自己的收缩功能,以及组织对淋巴管的挤压。输送淋巴液是淋巴管的重要功能,淋巴管行程起自细胞间隙的毛细血管,它吸收组织液形成淋巴液,淋巴液不含红细胞,呈乳糜状。淋巴液通过输入淋巴管到淋巴结==》输出淋巴管==》淋巴管干==》胸导管==》锁骨下静脉==》,将淋巴液回输入血液系统,完成淋巴系统的循环,充当从免疫细胞、脂肪分子和癌细胞等多种物质,尤其是大分子物质运输的重要通道。人体受伤后或炎症,组织会水肿,后者主要靠淋巴管来排除积聚的液体,恢复正常的液体循环。肿瘤根治术的局部淋巴结清扫,或丝虫感染,淋巴管回流被切断,可导致淋巴水肿。

早在100多年前,科学家们曾经在胚胎发育时期的静脉龛(凹陷)发现血管母细胞,这些细胞便被认为是淋巴管的起源,后来遭到了忽视。一百多年来,生物医学家们一直对淋巴管的发育和起源问题争论不休。有科学家曾认为,淋巴管起源于成血管细胞的特殊化干细胞,其他一些人则认为,淋巴管是由胚胎静脉分化产生,最终起源于静脉的观点被公认。近来一项研究,对这一问题做出了解释,揭示了在胚胎发育过程淋巴管形成的机制,第一次成功在体外培育出了淋巴管内皮细胞。研究结果表明,这两种观点都有道理,淋巴管细胞确实由静脉生长而成,但它们起源于静脉内包含成血管细胞的微环境。初期,研究人员获得斑马鱼胚胎发育的图像,透明的斑马鱼使研究人员能在数天内实时记录胚胎发育过程。他们通过回放观察录像,确定了淋巴管开始形成的时间点。让人惊讶的是,他们发现生成淋巴管细胞全都起源于胚胎主干静脉的相同部位。随后全面深入的遗传分析发现,WNT5B基因是促进干细胞分化为淋巴细胞的重要因子。将WNT5B转染到胚胎干细胞时,这些细胞分化成淋巴管。这是首次在实验室成功培育出淋巴管内皮细胞,最终找到决定淋巴管细胞形成的一个蛋白因子[1]另外一项重要发现是,转录因子Prox-1对于由血管内皮细胞转变并维持淋巴管内皮细胞表型发挥至关重要的作用[2-10]这些研究可帮助化解淋巴管发育起源百年争论,了解淋巴管的形成和发育的基础,并对淋巴管相关疾病提供解释。

淋巴管瘤由海绵/囊性扩张的淋巴管组成的良性肿瘤,是常见的儿科病变,最常出现在出生时或出生后的最初几年,而相应恶性的为淋巴管瘤,但目前该类型空缺。“淋巴管肉瘤 (Lymphangiosarcoma)”一词最早于1948年由StewartTreves首先用于描述一种极为罕见的肿瘤,又称之为Stewart-Treves syndrome,该肿瘤几乎均发生在慢性淋巴性水肿的基础上,绝大多数位于上肢,常与乳癌根治术后继发的上肢长期慢性淋巴水肿有关,并同时给出了该肿瘤命名标准的指导建议[11]。后来发现, 该肿瘤实属血管内皮细胞起源的血管肉瘤,“淋巴管肉瘤”属于名称错用,随后“淋巴管肉瘤” 这一肿瘤名称被弃用。因而在目前WHO淋巴管肿瘤分类中空缺淋巴管恶性肿瘤这一项[13]。主要因为淋巴管与血管有某些共同特点,均表达血管内皮标记物,而又缺乏淋巴管特异性标记物,目前尚混为一谈。近来陆续发现了一些淋巴管内皮细胞相对特异蛋白,如Prox-1, D2-40, podoplanin, M2A, VEGF-R3, LYVE-1等。2010年,美国密西根大学发表了一篇文章,研究了49例血管肉瘤,发现部分有淋巴管肉瘤的免疫表型分化,建议将具有明显淋巴管内皮分化的血管肉瘤应归类为淋巴管肉瘤[4]。应用这些标记物发现,有些血管肿瘤,如卡波西样血管内皮细胞瘤(Kaposiform haemangioendothelioma)、网状血管内皮细胞瘤(Reliform haemangioendothelioma)、乳头状淋巴管内血管内皮细胞瘤(Papillary intralymphatic angioendothelioma)、上皮样血管内皮细胞瘤(Epithelioid haemangioendothelioma)、淋巴管平滑肌瘤(Lymphangioleiomyoma)、卡波西肉瘤(kaposi sarcoma)、少部分血管肉瘤(Angiosarcoma)等具有淋巴管内皮细胞分化的某些特征。但目前是否存在中间型淋巴管内皮细胞瘤和淋巴管肉瘤尚未有结论。

近年来,我们先后收集了上述少见类型的血管肿瘤,包括卡波西样血管内皮细胞瘤[14]、网状血管内皮细胞瘤、淋巴管内乳头状血管内皮细胞瘤、上皮样血管内皮细胞瘤[15]、淋巴管平滑肌瘤、以及具有淋巴管样特点的血管肉瘤[16]进行研究,发现这些肿瘤有一些明显的、区别于血管肿瘤的特征,包括1. 组织学特点:肿瘤呈上皮样细胞实性排列,部分区域有淋巴管腔样结构,突出的鞋钉样形态,腔内含有淋巴细胞或淋巴液,缺乏红细胞,没有周细胞,常伴有淋巴细胞聚集,可形成淋巴滤泡。2. 免疫组织化学:常见的内皮细胞标记物CD31ERG阳性,CD34Fli-1FVIII-RAg弱阳性,灶性阳性或阴性;而近来发现的淋巴管内皮标记物Prox-1核阳性, Podoplanin, D2-40, M2A, VEGFR-3, LYVE-1则膜阳性。3. 电镜观察:可见官腔样结构,细胞间有不连续纽扣状连接,细胞通过锚定丝与周围组织连接,缺乏连续基底膜和周细胞。电镜观察,瘤细胞有淋巴管内皮特点:肿瘤细胞围成管腔,腔内无红细胞,缺乏基底膜和血管周细胞,但有锚定纤维和胶原束。通过临床资料、影像学、组织病理学、免疫组织化学以及电镜研究等大量确凿证据,提示淋巴管肿瘤中也存在良性、中间型或淋巴管肉瘤。

该类肿瘤的共同特点是在切除后在较短快的时间内复发和转移,这应当归咎于脉管的自身特性。虽然对于淋巴管起源恶性以及潜在恶性淋巴管肿瘤仍然存在争议,后续的研究以及新出现的手段有可能破解该难题,有可能在不远的将来,将淋巴管肉瘤纳入到WHO新分类中,同时也为该类肿瘤的靶向治疗提供切实可行的理论依据。因此,对脉管肿瘤更详细的分类, 对于该类肿瘤的诊断和治疗具有重要的理论和临床意义。

参考文献

1.  Nicenboim J, Malkinson G, Lupo T, Asaf L, Sela Y, Mayseless O, et al. Lymphatic vessels arise from specialized angioblasts within a venous niche. Nature. 2015; 522(7554):56-61.

2.  Petrova TV, Makinen T, Makela TP, Saarela J, Virtanen I, Ferrell RE, et al. Lymphatic endothelial reprogramming of vascular endothelial cells by the Prox-1 homeobox transcription factor. EMBO J. 2002; 21(17):4593-4599.

3.  Bixel MG, Adams RH. Master and commander: continued expression of Prox1 prevents the dedifferentiation of lymphatic endothelial cells. Genes Dev. 2008; 22(23):3232-3235.

4.  Hong YK, Detmar M. Prox1, master regulator of the lymphatic vasculature phenotype. Cell Tissue Res. 2003; 314(1):85-92.

5.  Hong YK, Harvey N, Noh YH, Schacht V, Hirakawa S, Detmar M, et al. Prox1 is a master control gene in the program specifying lymphatic endothelial cell fate. Dev Dyn. 2002; 225(3):351-357.

6.  Johnson NC, Dillard ME, Baluk P, McDonald DM, Harvey NL, Frase SL, et al. Lymphatic endothelial cell identity is reversible and its maintenance requires Prox1 activity. Genes Dev. 2008; 22(23):3282-3291.

7. Rodriguez-Niedenfuhr M, Papoutsi M, Christ B, Nicolaides KH, von Kaisenberg CS, Tomarev SI, et al. Prox1 is a marker of ectodermal placodes, endodermal compartments, lymphatic endothelium and lymphangioblasts. Anat Embryol (Berl). 2001; 204(5):399-406.

8. Wigle JT, Harvey N, Detmar M, Lagutina I, Grosveld G, Gunn MD, et al. An essential role for Prox1 in the induction of the lymphatic endothelial cell phenotype. EMBO J. 2002; 21(7):1505-1513.

9. Wigle JT, Oliver G. Prox1 function is required for the development of the murine lymphatic system. Cell. 1999; 98(6):769-778.

10. Wilting J, Papoutsi M, Christ B, Nicolaides KH, von Kaisenberg CS, Borges J, et al. The transcription factor Prox1 is a marker for lymphatic endothelial cells in normal and diseased human tissues. FASEB J. 2002; 16(10):1271-1273.

11.  Stewart FW, Treves N: Lymphangiosarcoma in postmastectomy lymphedema; a report of six cases in elephantiasis chirurgica. Cancer 1948, 1:64-81.

12.  Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F: Vascular tumors. In World Health Organization Classification of Tumours: Pathology And Genetics of Tumours of the Soft Tissues And Bones. Edited by Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F. Lyon: IARC; 2002: 155–177

13.  Mankey CC, McHugh JB, Thomas DG, Lucas DR: Can lymphangiosarcoma be resurrected? A clinicopathological and immunohistochemical study of lymphatic differentiation in 49 angiosarcomas. Histopathology 2010, 56:364-371.

14. 克祯彧,杨守京. 关键性转录因子Prox-1Kaposi样血管内皮细胞瘤淋巴管内皮分化中的作用和意义.中华病理学杂志,2017,46(3):176-181.

15.  颜临丽,余 璐,王映梅,杨守京. 上皮样血管内皮细胞瘤的淋巴管内皮分化. 中华病理学杂志, 2018,47(5):374-375

16.  Yu L, Yang SJ. Lymphangiosarcoma of the vocal cord: a rare entity defined by a d2-40 immunohistochemical and ultrastructural study. J Clin Oncol 2011, 29:e57-61.




http://blog.sciencenet.cn/blog-548274-1125234.html

上一篇:卡波西样血管内皮细胞瘤
下一篇:去分化脂肪肉瘤、未分化肉瘤、还是肌纤维母细胞肉瘤?

3 范振英 黄永焯 黄永义

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (3 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备14006957 )

GMT+8, 2018-10-15 17:09

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部