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神经科学中悬而未决的问题 精选

已有 20459 次阅读 2014-12-3 08:28 |个人分类:科学书摘|系统分类:观点评述| 科学出版社, 问题, 神经生物学, 杨雄里, 尼克尔斯

我们在日常生活中常常不去留意脑是如何实施其功能的,如费德勒如何回击网球、鱼鹰如何潜水捉鱼或蜜蜂如何在特定的花上吮蜜等等。这种显而易见而对人类又有重要意义的悬而未决的问题大量存在,正因如此,神经科学在今天才变得如此吸引人。

关于神经系统和脑的悬而未决的问题,迥然不同于物理学、化学,乃至一般来说生物学中的那些问题。不仅是本书[英] 尼克尔斯(John G. Nicholls)等著,杨雄里等译《神经生物学:从神经元到脑》(原书第5版),下同)的读者能指出我们知识和理解上的重大缺陷,连科学圈之外的人也知道,我们并不了解高级功能(如意识、学习、睡眠)的机制,不了解协调运动如何产生,甚至不了解一个人如何随意地弯曲其手指。而同一个人,即使是睿智而又受到良好教育的,在相对论、粒子物理学、化学反应或遗传学等领域,要指出尚需探索的问题恐怕要难得多。这种显而易见而对人类又有重要意义的悬而未决的问题大量存在,正因如此,神经科学在今天才变得如此吸引人。

我们在日常生活中常常不去留意脑是如何实施其功能的。为演示这一点,让我们以打网球这样的运动为例。一位网球高手,如费德勒,看到他的对手击球时,能迅速计算出球在何处着地,又将回跳得多高。球可能正在以100 km/h的速度飞行,但他能准确地冲向球的落点,伸出其手臂,用其网球拍的正中击中该球,而且用力恰到好处,把球准确地送至对方场地的边线(利用了他记住的对方反手的弱点),所有这一切都是在瞬息间完成的。我们还可以随手列举其他例子,如鱼鹰如何潜水捉鱼、青蛙如何用舌头抓苍蝇,或蜜蜂如何在特定的花上吮蜜。在所有这些例子中,必需的功能,如呼吸、心率、胃肠道的控制,必须时刻与机体的需要相适应。把目标从庞杂的背景中辨认出来,必须计划好高度协调的运动,使之发动并进行调节,最后付诸实施。为此,必需的神经元连接必定以某种方式早已形成。此外,与维持生命活动有关的功能,如呼吸、心率、胃肠道的控制,则必须时刻与机体的需要相适应。

本文我们选择了一些神经科学中悬而未决的问题,这些问题可能在将来着手解决,并与本书强调的主题特别有关。

 神经元功能的细胞和分子研究  

在过去几年中,关于通道、受体、递质、转运蛋白、第二信使及突触部位的长时程变化的新信息与日俱增,今天提出的悬而未决的问题在您读到本书时可能已经有了答案。

对介导通道的开启、关闭和失活具有关键意义的结构变化仍不清楚。另一个仍处于研究早期的重要问题是,分子怎样转运至神经元那些精细的区域,如钠通道怎样转运至朗飞氏结、受体怎样转运至树突棘、突触囊泡怎样转运至突触前终末的活化带等。可以以神经肌肉接头处突触后特化区的形成为例:虽已经鉴定了触发关键分子定位的信号,但在中枢神经系统中神经元如何形成突触的细胞和分子机制仍不清楚。

图 遗传学证实的对神经肌肉突触结构形成和乙酰胆碱受体在运动终板聚集的关键性分子。(承蒙M. Ruegg提供)

对于众所瞩目的一些问题,如与学习和记忆相关的长时程增强和长时程压抑,已经进行了大量的实验,作了细致的分析,试图揭示其机制。对于记忆的贮存和提取是否还存在别的机制?说到记忆的提取,目前尚无严谨的假说可以解释我们如何在需要时记起旅馆房间的号码或母亲的生日,更不用说我们对产生意识的神经机制的一无所知,不管这种意识是产生于一条乞食的狗或是一名阅读本书的读者。

 物质的细胞间转移在功能上的重要性  

许多实验表明,在神经元之间,如自视网膜经外侧膝状核至视皮层,存在着氨基酸或蛋白质的跨突触转移。这种转移是肯定发生的,但我们对其转移的机制或功能意义,还缺乏关键的信息。小分子的细胞间转移也发生在由缝隙连接相连的细胞之间。有证据提示,细胞间转移是控制生长和发育的一种机制。一个相关的问题是胶质细胞在神经元信号运作中的作用,特别是从定量上看胶质细胞在其与神经元交流中所起的作用,以及这种交流对功能的重要性。

发育和再生  

尽管取得了令人瞩目的进展,但神经元如何选择其确切的靶细胞仍不清楚。现在人们能在分子水平上去着手研究以下一些问题:神经轴索向靶细胞的定向生长,生长的终止,通过选择性修剪和细胞死亡使连接变得精致等。同时,对于连接的那种非凡的精细的配制(如肌梭在脊髓运动神经元上的传入纤维的终末)是如何实现的,我们仅能做些猜测。在每立方毫米组织中,有数千个神经元,在合适的部位,如何有选择地支配合适的运动神经元?通过什么机制,相同的感觉神经元在延髓的特殊的神经元上形成递质释放特性很不相同的突触?至于哺乳动物中枢神经系统损伤后的再生问题,尽管对促进和抑制轴索生长的分子机制的了解已经有了可观的进展,但对为何不能再生的原因仍不清楚。

另一个重要问题是在生命早期经验对发育的影响,特别是对于关键期对高级功能(包括情绪状态和个性)成熟的影响,我们几乎一无所知。

用遗传学方法了解神经系统  

很难预测遗传技术革命性的变化对阐明脑功能会带来何种影响。现时采用的转基因动物(其中某些已知基因已改变或已被敲除),提供了一种强有力的工具,但由于功能存在冗余性,而且又有无法预期的副作用,对实验结果的解释十分困难,由此影响了其应用。随着人类基因组计划的完成,人们正在揭示在疾病和发育中发生变化的候选基因和分子。分析这大群信息,在重要的和无关紧要的方向作出分析,是繁复的任务。遗传疾病(如亨廷顿病)的研究是说明这一问题内涵的佳例。亨廷顿病突变的基因能通过对罹病家族的连锁分析而加以鉴定。虽然亨廷顿病基因序列的改变早已得到鉴定,但其蛋白质的功能仍不清楚。同样,编码电压门控钙通道的基因突变伴有家族性偏头痛和小脑共济失调。但是,在机制上还没有找到两者间清楚的联系。朊蛋白在正常脑中含量甚丰,在发生构象变化时产生传染性海绵样脑病(最广为人知的是牛海绵样脑病,或疯牛病),甚至对这样重要的分子,既不了解其正常的功能,对通过食用感染的脑而导致皮层组织感染的机制也没有完整的信息。人们长远的希望是,将会创制一些遗传疗法来处理这些疾病,以及引起视网膜变性的某些原因。目前遗传疗法正在黄斑变性和视网膜色素变性患者身上进行临床试验。尽管如此,值得指出的是,对如亨廷顿病,以及其他早已确定的单基因疾病(如囊性纤维化,一种上皮阴离子转运体的缺损,其遗传原因发现于约25年前)治疗对策的设计,进展缓慢,这提示,开发出有效的基因疗法可能得假以时日。

从正面来看,人类(和动物)遗传突变的研究,与人类基因组计划所提供的信息相结合,已经有力地推进了基础神经科学。在本书中阐述的控制睡眠和食欲的整个促醒素(orexin/hypocretin)系统的发现是其中一例。从小处看,M通道的分子结构只是通过对人类遗传性癫痛的遗传分析才得以解明。显然,应用已知的遗传信息,借助小干涉RNA和短hairpinRNA(siRNA,shRNA),将继续对某些单个蛋白质功能提供新信息。遗传学知识也能导致技术的重大进展,例如,对几种神经元有可能进行颜色编码,刺激这些神经元或使之安静,在位记录它们在脑中的活动。这些技术对厘清脑中的功能连接网络甚有价值。

感觉和运动整合  

对于数量庞大的、无明显功能的神经元,我们的了解有着严重的缺陷,特别是数量远多于有髓鞘纤维的无髓鞘纤维。本书所举的例子是,为数众多(不下20种)的无长突细胞亚型怎样在视网膜的信息加工中起作用。另一个例子是来自肌梭的Ⅱ群传入纤维在脊髓功能中的作用。

协调运动的发动和控制机制代表了一类已取得进展、但仍悬而未决的问题。由于无创伤成象和刺激技术的发展,人们现在能获得脑活动的详细图象。但是,早在50多年前,Adrian就做过令人惊叹的、颇有见地的评论,他指出,一旦你已经学会了写你的名字,你立即能用脚趾握住笔来写。对于把这样的程序从一种效应系统转移至另一种效应系统的能力,我们还不能提供解释。

同样,对于感觉系统来说,阐明整合(如一只牛蛙或一头菊芋的完整图像)的神经机制,现在我们仍然力有未逮,更不要说关于外部世界的整合了。当这种讨论达到这一阶段时,一个可怕的“侏儒”常会现身——指作者以生动的笔调假想出来的、在脑中存在着某个细胞或小人,它实际上在看着我们之所见。嘲笑这种概念(指我们对整合机制所知有限)似乎是时髦的举止,是世故练达的标志。尽管如此,侏儒还真有一种有用的功能:它表示并不断提醒我们自己对皮层高级功能的无知。一旦找到答案,它即会像“燃素”这个概念一样自然死亡。我们还无法用计算机来取代它。

除了我们知识上这些明显的鸿沟外,体温、血压和肠功能精细控制的机制也仍然是黑箱。脑与免疫系统的相互作用是另一个活跃地进行研究的重要领域,它仍然处于其早期,还有许多悬而未决的问题。

数学建模和计算神经科学代表着另一些领域,这些领域紧密地依赖于对通道、膜、单个神经元、突触和网络的特性所进行的测量。Hodgkin-Huxley方程完备地描述了产生动作电位所发生的通透性变化,取得了巨大的成功。迄今为止,在其他领域中还没有任何一项类似的工作所取得的成功可与之比拟。一个主要理由是,对于复杂过程(如突触可塑性和整合)的建模所需资料还不完整。例如,在NMDA受体或传导阻滞发现之前,人们如何能希望对皮层回路建模呢?还有多少这样的机制有待发现呢?(重要的是,记住Hodgkin-Haxley模型,虽常称之为模型,但实际上并非是一个理论模型:那些方程是从精确的测量和曲线拟合推演而得的)。

节律性  

在本书中论及的神经元节律性,包括呼吸节律、昼夜节律,以及小脑、海马、丘脑、脊髓中神经元放电的周期性。除了几种情况外,如龙虾的胃肠神经节和水蛭的游泳,我们对于放电模式的产生或规律性机制还缺乏详细的信息。此外,像脑电图的α波和β波那样著名现象中的电流振荡实施何种功能,也均不清楚。

图 猫的跨步方式。猫在行走、小跑、跑和奔跑时的不同行进步态模式。白色条带表示足离开地面的时间(摆动相,此时屈肌运动神经元兴奋)。蓝色条带表示脚接触地面的时间(支撑相,此时伸肌运动神经元兴奋)。行走过程中,四肢按次序移动,先一侧,后另一侧。小跑时用的是一种不同的肢体间协调模式:对角线位置的肢体一起抬起。在跑步时,节律再次改变,同侧的肢体同时抬起。更快的是奔跑,先是后肢,然后是前肢同时离地。IF,左前肢;LH,左后肢;RF,右前肢;RH,右后肢。(引自Pearson,1976。)

临床神经病学对脑研究的推动  

多年来,神经病学不仅与神经生物学密切不可分,而且也为研究脑高级功能与脑结构的相关提供了唯一的方法。早年的神经病学家的成功之处在于,他们应用自然发生的某些实验病例细心地把症状和损伤相关起来,从而描述各个脑区的功能。考虑到通过损伤来评估功能有可能落入陷阱,他们的成就尤使人惊叹。拥有现在所具备的新技术,如磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描术(PET),神经生物学家第一次能直接对损伤加以定位和观察,在活体脑中追踪其进程,并对与皮层高级功能相关的脑区做出推断。空间和时间分辨率的改进似乎已近在咫尺,这就使人们能实时地在微米和微秒的水平上跟踪产生决定、感知,或导致记忆贮存的神经元事件序列。

关于Phineas Gage的戏剧性故事,突出地说明了利用损伤和缺损来分析脑功能所存在的长处和陷阱。1848年,正在美国佛蒙特州铁路当一名建筑工人领班的25岁的Gage遭遇了一次严重的脑损伤。当他敲打铁钎把炸药的引信装进岩石时,炸药爆炸了,一下子使铁钎捅穿了他的前颅。Gage只是短暂地丧失了意识,接着便能坐立起来和说话。使医生惊讶的是,他复原得很快,在12年多的时间里能过相对正常的生活。但是Gage的个性发生了显著的改变。他本来是一个安静、认真、勤奋、细心的工人,讨人喜欢,事故后却变成了一个好大声嚷嚷、吹牛、急躁和无法安静的夸夸其谈的人。当时,人们对感觉皮层、运动皮层,视觉或听觉皮层均一无所知,但神经病学研究即已显示,前额皮层是与人的举止、个性这样一些最高级功能相关联的。

在确定参与高级功能的特定脑区方面,还可以举出一些在19世纪所做的神经病学观察作为例子,Broca和Wernicke的观察是其中一例。他们把语言缺陷与因血管意外或肿瘤而损伤的皮层区域相关起来。甚至当人们还不知道精细的脑区时,临床学家和神经心理学家已经能有把握地定义像长期记忆和短期记忆这样的过程,并将二者加以分离。

一侧(通常是右侧)顶叶损伤所产生的影响,乍一看来,是高度违背直觉的,很难理解。罹有这样损伤的患者,不再能意识到身体有两侧、外部世界有两侧。身体的左侧不再存在,患者不再意识到其左手是他自己的。当要求右侧顶叶损伤患者画一朵雏菊时,所有的花瓣均在右侧;画自行车轮时,所有辐条的情况也一样。下图显示的是一位右利手、罹有顶叶损伤的61岁的患者所绘的一幅猫的图画。需要强调的是,这些均是真正的神经病学缺损,而非患者的神经质反应。这种临床观察表明,我们的内部世界,似乎是如此的完整、如此之单一、如此之完备,但实际上却是由基本的单元组成的,这些单元融合起来,形成了一个统一体。

图 右图系一名右侧顶叶大面积损伤的患者所绘的猫的图画。仅绘出图的右半侧,所有左半侧的细节均视而不见。这种缺陷通常见于此类损伤之后。(引自Driver and Halligan,图画承J.Driver提供,1991)

随着通过脑扫描成像及对语言、操作的精心设计的测试所获得的资料变得更加丰富,人们能够预期,对高级功能的探索将会更多依赖于来自认知神经科学和神经病学的贡献。此外,随着对人脑认识的进展,从Katz及其同事的工作可以清楚看到,对低等动物(如龙虾、果蝇)的遗传学研究也能解释高级功能(如特异的分子在攻击行为中的作用)。

基础神经科学对神经病学的推动  

在基础和应用神经科学之间,很清楚地存在着一条双向路。分子生物学技术和遗传技术,已经开始在诊断诸如视网膜神经胶质瘤和亨廷顿病这样的疾病中起作用,而用遗传工程化的细胞来进行治疗的可能性也正在肌肉营养不良症、帕金森病和脊椎损伤中广泛地进行研究。神经外科医生们正把复杂、高级的电生理技术用于单个神经元记录、埋藏电极(如用于膀胱控制)、无创伤刺激、设计人工假体来取代失去的功能等。但是,开发似乎是比较简单的技术,如长期植入电极选择性刺激神经元以缓解疼痛或诱发运动,困难重重。在未来,人们无疑将可能以相似于植入人工耳蜗的方式,为视觉受损者制造出有效的人工假体。进而,人们最终能截取中枢神经系统或脑的信号,用于在麻醉的肌肉产生协调的运动。

本书描述的实验中,有一个例子能说明基础神经科学的研究如何能有助于为严重的疾病提供新的治疗方案。按照Hubel和Wiesel对新生猫和猴的感觉剥夺的研究结果,一位患有白内障的新生儿,显然应该尽快将其白内障摘除,这已经使无数婴儿免于失明。这可不是这些研究者在最初进行视皮层感受野的实验时所想到的结果。

对于大多数影响人类的神经系统疾病(如阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化症),我们对其根本病因还一无所知,或所知甚少,也没有有效的治疗措施。人们可能会争辩,最好是把用于基础神经科学的钱投资于应用科学或神经病学。但是,直接去发现治愈这些疾病的方法,是否就肯定比试图揭示神经系统是如何工作的更好呢?在强调应用研究更甚于基础生物学研究的情况下,至少可以说其结果总是使人失望的。例如,前苏联建立并支持了从事生理学和药理学应用研究的庞大的研究所,每个所都有几百名研究人员。研究者从事一项研究如果只是因为对其科学问题感兴趣并欣赏其完美,就会被认为是“资产阶级”而不被允许的。但是,在苏联存在期间,却没有开发出一种新药用于常规临床实践的。

事实上,研究神经科学的最佳理由,是真正揭示人和动物的神经系统是如何活动的。如果通过这种研究,我们对疾病状态是什么出了问题以及如何治愈它们有更好的认识,那将是一种丰厚的褒奖。当然,想努力去与可怕的疾病作抗争对于一名科学家是一种高尚的动机,但要是缺乏基本知识则很少会成功。只引述一个例子,Katz及其同事对蛙神经肌肉传递的革命性的实验最初并非是为治愈重症肌无力的希望所驱动的。但是,没有他们的工作,对于这种疾病我们都不会有很粗浅的认识,也不会有现代的治疗对策。Helmholtz是我们在本书中常提及的一位学者,他在1862年曾说过:“在科学的探索中,追求急功近利者总是无功而返”。

进展的速度  

虽然关于脑和意识的书籍以惊人的速度问世,但是随意声称难度极大的问题的答案已近在咫尺,肯定是对这一领域帮倒忙。例如,如果人们考虑打网球所必需的神经回路,那么在1996年就作以下预言似乎有点操之过急了(在《科学》杂志(Science)的一篇社评中):“神经发育的主要原理将在本世纪末被发现”。科学家和期刊编辑都有这样一种自然的乐观倾向,往往向人们提供希望:许多难题即能迎刃而解。曾经不时声称,为治愈脊髓损伤只需7年或10年(早在15年之前!)。虽然这样的喧染对于在该领域耕耘的神经科学家可能是一种很好的鼓励,但对于患者,如果他们未能在设定的时间内被治愈,其影响是灾难性的。不幸,情况常常就是这样。

结论  

面对范围如此广泛的动物行为,从蚁的导航至学生读一本教科书,我们应十分清楚,阐明神经系统如何工作,无疑是一个极其诱人,又引人入胜、而且永无止境的任务。

从历史可以作出明显的推论:病症治疗的方法常常在不意中产生于对一时原本是为解决很不相同的问题的实验。进而,对自然认识的增长本身就是一个富有价值的目标,没有这个目标,合乎逻辑地对神经病学问题进行防治只能部分地付诸实现。就此而言,对于任何特定的课题,在承担时几乎不可能去确定其“相关性”。诚然,当问及一个研究计划的“意义”时,最坦率的回答通常是十分简单的:“不知道”!

除疾病的治疗外,社会从了解神经系统的发育和功能所获得的收益将远超过今日的想象。

本文摘编自[英] 尼克尔斯(John G. Nicholls)等著,杨雄里等译《神经生物学:从神经元到脑(原书第5版)》一书。《神经生物学:从神经元到脑(原书第5版)》是神经生物学领域内的一本世界级名著,内容涵盖了神经生物学的许多重要方面,系统介绍了神经生物学的基本概念、神经系统的功能及其细胞和分子机制。作者应用许多生动的实例,通过严密的逻辑组织起来,以展示神经生物学的发展脉络。

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