毒素与药物就像孪生兄弟一样紧密相连。过量为“毒”，适量为“药”。英国著名医生P. M. Latham就曾经说过“毒物和药物往往是用于不同用途的同一物质”。我国传统的中医学中也有“以毒攻毒”的说法，尤其在治疗顽疾和恶疾方面，“毒物”往往能发挥意想不到的奇效。因此，传统的毒素分子在经过结构修饰，或者控制其用量后，就可以广泛地应用到临床上治疗多种疾病。例如蛇毒、蝎毒等就可以用来治疗神经、心血管系统的疾病。除此之外，在新药研制中，毒素也可以作为创新药物的先导化合物使用。

河豚又名鲀鱼，是有毒鱼类中以含剧毒而闻名的一个类群（图1）。相传宋代大诗人苏东坡在江苏吃到鲜美的河豚后，当即写下“竹外桃花三两枝，春江水暖鸭先知。蒌蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时。”的诗句。可见，在宋元时期，河豚已是士大夫所熟知的珍肴。但河豚所含剧毒要比眼镜蛇毒毒100倍，是氰化钾毒性的1250倍，且发毒极快，无有效解毒剂，吃河豚中毒的患者死亡率高达60%。早在明朝李时珍所著《本草纲目》中，就记有“河豚有大毒，味虽珍美，食之杀人”。如果人或者动物误食了河豚都可能会导致严重中毒，甚至死亡。因此，食鲜河豚鱼有非常大的危险性，关于河豚的食用方法和食用经验在我国民间有广泛的流传，尽管如此，只要处理不当或稍有疏忽仍然有可能中毒。故尝此美味者多数会“口水共汗水齐下，食欲与冒险欲俱生”，喜食者甘愿以死相拼，以了平生垂涎此美味的夙愿，“拼死吃河豚”一说故而广为流传。河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）在河豚的卵巢、肝脏、肠、胆囊、精巢、肌肉和皮肤中均有分布，河豚毒素对人的致死剂量为6~7 mg/kg，但近些年的研究发现，河豚毒素具有重要的开发应用前景。

图1 河豚（来源于百度图片）

河豚毒素是发现最早的小分子海洋毒素。早在1894年，Tahare就从河豚的卵中分离纯化了一种物质，他把这种物质命名为河豚毒素。1964年，哈佛大学的罗伯特·B. 伍德沃德（Robert B.Woodward）阐明了河豚毒素的结构。1970年该结构被X射线晶体学所证实。河豚毒素是一种剧毒的生物碱类神经毒素，是氨基全氢化喹啉化合物（图2），通常以“两性离子”的形式存在，其分子式是C11H17N3O8，分子量是319.3，其粗品为棕黄色粉末，精制品为无定形粉末。河豚毒素在弱酸条件下可溶于水，微溶于浓酸，不溶于无水乙醇、乙醚、苯等有机溶剂。河豚毒素在pH 3~7稳定，在强酸或强碱条件下不稳定。在乙酸或碱性水溶液中极易水解，5%氢氧化钾水溶液中，90~100℃可分解成2-氨基-6-羟甲基-8-羟基喹唑啉，即为黄色结晶的无毒化合物C9碱，这也是河豚毒素化学检测法的理论基础。河豚毒素分子较稳定，一般加工处理难以破坏清除其毒性，需在加热到220℃以上方可使其分解，熔化变黑。

图2  河豚毒素的结构

早在1972年日本名古屋大学的Yoshito Kishi等就已经通过化学途径人工合成了河豚毒素，但路线非常复杂，并没有很实用的意义。因此，很长一段时间，河豚毒素主要依靠从东方鲀属的内脏中提取。随着人们对河豚毒素的检测方法的研究不断深入，一些高新检测技术不断产生，相继出现了小鼠生物实验法、荧光法、紫外分光光度法、高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱法（TLC）、气相色谱-质谱联用（GC-MS）、液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）、HPLC-MS与LS联用、免疫学检测、超临界流体色谱、毛细管等速电泳、生物传感器检测法、固定化草酸氧化酶检测法、表面增强拉曼光谱等检测方法。

河豚毒素主要有两种生物来源：一种是河豚通过摄食涡虫、纽虫、海螺等含有河豚毒素的饵料，使河豚毒素在河豚的体内富集；另一种则是与河豚共生的某些细菌有关，这些细菌正是河豚毒素的初级生产者。河豚毒素在河豚体内的分布是不均衡的，在河豚鱼的卵巢和肝脏中比较集中，其次是胃肠道，肌肉和皮肤较少，且河豚内脏含毒量也会随着季节的不同而有明显的变化。在产卵期（12月至翌年6月）毒性最强。人们正是利用了河豚毒素在河豚体内的这种分布和动态的不均衡性实现烹成佳肴，品其美味的夙愿。

河豚毒素分子中的胍胺基和内酯环两个极性区域是其参与受体结合的重要部位。关于河豚毒素的致病机理，主要表现在：①河豚毒素是高度特异性Na⁺通道阻滞剂，对神经、心肌、骨骼肌Na⁺通道均有不同程度影响。②河豚毒素对神经肌肉系统有着重要的影响，可引起中枢神经组织的麻痹，导致个体死亡，对脊髓也有明显的影响。③河豚毒素对心血管系统的作用表现为血压下降、心律失常。④对呼吸系统的作用表现为河豚毒素中毒速度对呼吸的抑制影响很大。⑤河豚毒素能够抑制平滑肌的收缩，可阻止由于神经受到刺激而引起的汗腺分泌，甚至可以抑制胃酸的分泌。

而对于河豚毒素中毒的诊断，一般是先询问病史，再进行体格检查。但针对该毒暂时没有特效解毒剂。因而一般采用综合对症治疗措施进行救治，例如催吐、洗胃、促排、维持呼吸、解毒、去麻痹、补液、中药治疗等。

同样地，关于河豚毒素的药理学作用研究也非常的广泛，主要是通过阻断可兴奋组织的Na⁺通道而实现的。河豚毒素具有镇痛和局部麻醉作用，比杜冷丁稍弱，起效缓慢，但无成瘾性，可以作为戒除海洛因成瘾的疗效药。河豚毒素能够阻断心肌Na⁺通道，但是对Ca²⁺、K⁺通道没有影响，可有效对抗心室纤颤的发生，河豚毒素中毒可明显抑制心脏，降低血压。河豚毒素还能够预防肾功能衰竭。

过去百余年对河豚毒素药理学的充分研究为其临床应用奠定了坚实的基础。近年有关河豚毒素的提取、生产以及开发应用的研究范围都有所拓展。尽管如此，但是将河豚毒素应用在临床上时的剂量仍较难掌握，剂量太小时可能起不到很好的治疗效果，剂量稍大又可能会中毒，因而限制了其在临床的广泛使用。目前，河豚毒素在临床上的应用主要有：①镇痛，尤其是对一般性神经系统疾病所产生的疼痛起到很好的镇痛作用。对于晚期癌症患者的止痛效果也非常的明显，并且不会成瘾，虽然起效比较慢但镇痛持续时间长。②局部麻醉，麻醉效果非常明显。③用作瘙痒镇静剂、呼吸镇静剂和尿意镇静剂，对冬季皮肤痒、皮炎等可以起到止痒、促进创面痊愈的作用。④解痉，尤其对胃痉挛、破伤风痉挛有特效。⑤戒除海洛因毒瘾，且没有依赖性，效果优于美沙酮。⑥降压，由于降压速度很快，所以在临床上用于抢救高血压病人。⑦抗心律失常。⑧使血管充血，用来提高性兴奋。

1972年Kishi研究小组首先报道了河豚毒素消旋体的全合成。其合成方法的反合成分析的策略见图3所示：主要包括醌和丁二烯的Diels-Alder反应，由Beckmann重排引入第一个氮原子，经一系列立体选择反应，构建起胍体系。虽然该全合成方法现在还不能很好地工业化，但其全合成的方法仍具有重要的化学意义。

反应试剂及反应条件：a. 1,3-丁二烯, SnCl; b. MsCl, Et₃N,H₂O, △; c. NaBH₄,MeOH, m-CPBA, CSA; d. CrO₃,Py, 乙二醇, BF₃·Et₂O, Al(OⁱPr)₃, i-PrOH,Ac₂O, Py; e. SeO₂, NaBH₄; f. m-CPBA, Ac₂O, Py, TFA, H₂O,Ac₂O, Py, (EtO)₃CH, CSA, Ac₂O, Py, △, m-CPBA, K₂CO₃,AcOH; g. m-CPBA; h. KOAc, AcOH, Ac₂O,CSA, △, 真空, 300℃; i. OsO₄, Py, (MeO)₂CMe₂, CSA, Et₃OBF₄,Na₂CO₃, AcOH; j. BrCN, NaHCO₃, H₂S;k. Et₃OBF₄, Ac₂O, Py, 乙酰胺, BF₃, TFA, TFA, H₂O; l. H₅IO₆,NH₄OH

 图3  河豚毒素反合成策略及全合成方法

取代醌2与1, 3-丁二烯在Lewis酸催化下首先发生Diels-Alder加成得双环产物3，之后经过Beckmann重排得乙酰胺取代产物4，然后再立体选择性还原4，然后在m-CPBA、CAS条件下氧化（经环氧化物）成醚5，氧化5中的羟基并保护为缩酮，另一酮羰基则被还原转化为乙酰氧取代物6，以SeO2氧化6中烯键上的甲基，接着还原为伯醇得7，经形成乙基烯醇醚、立体选择环氧化、环氧化物开环、乙酰化等一系列官能团转化得8，再经Baeyer Viliger氧化得环化内酯9，在乙酰氧负离子存在下内酯开环，并形成新的烯醚五元环，内酯羰基跨环反应，消除乙酸酯构建起另一环得化合物10，以OsO4氧化双键为邻二醇，接着以异亚丙基保护，脱除酰胺末端乙酰基得伯胺11，末端氨基经BrCN取代、H2S加成转化为硫脲12，对硫脲进行一系列转变，并脱除异亚丙基保护后得13，最后分别在高碘酸、羟胺作用下形成C—N键和原酸酯，便全合成得到河豚毒素1。Isobe及其同事在日本名古屋大学和美国斯坦福大学的J. Du Bois均在2003年报告了河豚毒素的不对称全合成。这两种合成方法使用了完全不同的策略，Isobe的路线基于Diels-Alder反应，Du Bois使用C—H键活化反应。此后，河豚毒素合成新策略的开发得到了迅速发展。

本文摘编自《奥妙化学》编委会编《奥妙化学》一书，内容有删节。标题为编者所加。

《奥妙化学》

《奥妙化学》编委会编

北京: 科学出版社，2018.6

ISBN 978-7-03-057346-9

责任编辑：张  析

云南大学化学科学与工程学院•药学院和自然资源药物化学教育部重点实验室的多位一线教师在长期教学科研实践的基础上，汲取国内外同类教材和书籍的特点，以“有趣的化学，有用的分子”为主线，从化学分子的角度，感悟化学的真谛，并编写成一本综合性的化学通识素质教育教材。全书主要包括天然产物、药物、食品、新能源、高分子材料、毒物、日用保健品和化学品等领域的代表分子共七部分内容，49个分子的相关知识，旨在通过对社会发展和人们生活产生重要影响的分子的精彩介绍，以纵横捭阖的风格，揭开化学的神秘面纱，展现化学知识、化学的奥妙和魅力。

本书可供化学爱好者和其他专业人员作为扩充化学知识阅读，也可供从事化学研究和相关工作的人员扩充专业背景知识参考。

(本期编辑：王芳)

一起阅读科学!

科学出版社│微信ID：sciencepress-cspm

专业品质  学术价值

原创好读  科学品味