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克隆猴诞生:中国科学家破解世界难题 精选

已有 7284 次阅读 2018-1-26 15:13 |个人分类:国家科学评论|系统分类:博客资讯



昨天,世界上第一只体细胞克隆猴诞生的消息席卷了各大媒体,该成果作为封面文章,于2018年1月25日在线发表于Cell杂志2018年1月24日下午,中科院召开新闻发布会,《国家科学评论》与二十多家中外媒体一道,见证了这一成果的发布。


文章预告

针对此次“克隆猴”重大研究成果,《国家科学评论》National Science Review, NSR)将邀请领域内知名科学家撰写 Research Highlight 文章进行解读,由蒲慕明先生等人撰写的同主题 Review 文章也将发表于NSR。敬请期待!

左图:蒲慕明在发布会上展示将要发表于NSR的克隆猴Review文章;右图:该期NSR封面。



以下是《中国科学》杂志社编辑来自发布会现场的报道。(作者:赵维杰)



视频:中中与华华


在2017年11月27日,世界上第一只体细胞克隆猕猴“中中”在中科院神经科学研究所诞生;12月5日,第二只克隆猴“华华”诞生;第三只克隆猴“梦梦”的预产期在2018年1月底,而更多克隆猴也正待产。这是一项由我国科研工作者历经五年潜心钻研而终于达成的世界性突破成果,克隆猴将为人类疾病的研究带来更多可能。而克隆猴诞生的历程,则印证了原创性科学工作产生的先决条件:人才、环境、有效的攻关团队,缺一不可。


“中”“华”诞生记

历时五年,始得“中”“华”


1997年,克隆羊多莉诞生。从那时开始,到2005年克隆狗诞生,牛、马、小鼠、大鼠、兔、鹿、猪、猫等多种哺乳类动物的克隆体相继诞生。对于人类来讲,使用体细胞来克隆动物似乎已经不是什么难事。然而,灵长类动物的体细胞克隆困难重重。从2002年开始到2017年的十五年中,国内外至少有十几家科研机构尝试过“克隆猴”,但无一成功。


2012年,“体细胞克隆猴研究项目”在中科院神经所启动,神经所下设“非人灵长类平台”负责人孙强研究员成为这一项目的核心领导者。从那时开始,足足五年的潜心研究之后,“中中”和“华华”才终于诞生。在新闻发布会上提起家人时,孙强研究员忽然哽咽:“一年365天,我能够回家的日子只有60天。”

孙强研究员在发布会上介绍成果。(摄影:闫蓓)


体细胞克隆技术包含几个关键性步骤:首先是体细胞核移植过程,研究人员需要从体细胞中取出细胞核,并将其移植到去核的卵母细胞中;其次是胚胎激活过程,研究人员需要使用外源化合物刺激核移植后的母细胞,使之开始胚胎发育;最后是胚胎发育过程,要保证胚胎完整发育,成为最终的“克隆猴”并不容易。和小鼠等动物相比,灵长类克隆的每一个阶段都面临挑战。


第一项挑战就是核移植。在普通光学显微镜下,小鼠的卵母细胞是半透明的,可以比较轻松地看到细胞中的细胞核,因此,除去卵母细胞自身细胞核、再植入体细胞细胞核的核移植操作较为简单。然而,猕猴卵母细胞的透明度非常低,要找到其中的细胞核十分困难。研究人员只能使用间断的特殊光照,才能在闪烁的光线下隐约捕捉到细胞核的身影。


“刘真的核移植操作炉火纯青。”论文共同作者、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心主任、中科院院士蒲慕明说,“这样快速而精准的操作是长时间练习的成果,刘真的核移植操作技术是克隆猴得以诞生的基础。”蒲慕明口中的刘真是这篇论文的第一作者。他目前是神经所的一名博士后研究者,而在刚刚加入克隆猴研究项目时,他还是一名入学不久的硕士生。取得博士学位时,刘真已经发表了高影响因子的文章,有机会选择国外优秀实验室继续研究工作。但为了尚未成功的克隆猴项目,他留了下来。


蒲慕明在发布会上说,在中国本土培养优秀的博士和博士后人才非常重要。我国现行的众多青年人才引进政策,都将“海外研究经历”和“多篇顶级期刊文章”作为必要条件。这些条件是对我国正在不断提高的研究生培养水平的质疑,也会让年轻研究者为了发表高影响因子论文而专注于“跟风式”研究,无法潜心于长周期的真正突破性研究项目。


发布会现场,从左至右:周德进、蒲慕明、孙强、刘真。(摄影:闫蓓)


在解决了核移植的操作难题后,研究者经过多次尝试,最终选择“离子霉素+6-DMAP”的组合实现了对核移植后卵母细胞的激活。但此时激活产生囊胚的概率只有13%,而能够在囊胚中形成内细胞团的“优质囊胚”则是一个都没有。


经过细致的文献调研,研究者又向体系中先后加入了能够促进克隆胚胎发育的组蛋白乙酰化酶抑制剂TSA和H3K9me3去甲基化酶Kdm4。终于,在2016年的某一天,囊胚率达到45%,而优质囊胚率达到29%。这是一个足以支持克隆猴诞生的比例。


孙强知道,克隆猴就要诞生了。“从那一天起,我们就没有假期了。”


接下来的日子中,在“非人灵长类平台”的研究基地里,包括专业兽医团队在内的17人研究组日夜轮班,精心照料着猕猴。


研究者对6只雌性猕猴进行促排卵,得到卵母细胞127个,重构胚胎109个,实施胚胎移植79例,移植受体21例,最终有6只母猴受孕,诞生雌性猕猴2只,也就是2017年11月24日出生的“中中”和12月5日出生的“华华”。


经基因鉴定,“中中”和“华华”的基因与供体体细胞完全一致。



为“中中”和“华华”提供供体细胞核的是胎猴成纤维细胞。研究者也曾使用成年猕猴细胞作为细胞核供体,但所得克隆猴均在出生几小时后死亡。



“中中”和“华华”的科学价值


体细胞克隆猴的重要性在于能在短期(一年)内产生大批遗传背景相同的猴群,从而可以成为药物研发和生命科学研究的理想模式生物。


作为应用最为广泛的模式生物,小鼠的成功很大程度上要归功于其品系确定性。作为全球最大的模式动物研发基地和销售公司,美国Jackson Laboratory向国际生物医学界出售超过7000种基因编辑小鼠品系,其中每一个品系都拥有一致的遗传学背景,使用同品系小鼠进行实验,可以有效降低个体差异造成的实验干扰。


有了克隆猴技术,我们就可以制造出类似于小鼠品系的猕猴品系,可以在相同遗传背景的多个猕猴个体中进行试验。而由于猕猴与人类的高度相似性,克隆猴将作为模式生物为基础生命科学研究(如脑科学研究)和临床前药物实验提供支撑。免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病,以及阿尔茨海默病、自闭症等脑疾病的相关研究,都将从中获益。


在2000年,美国科学家也曾培育出“克隆猴”,但不同于此次“体细胞克隆猴”的“细胞核移植技术”(原理与多莉羊相同),2000年克隆猴的构建技术是“胚胎分割技术”,也就是将发育到4细胞或8细胞期的猕猴胚胎人工分割成多个胚胎,并分别移植到母猴子宫中。这一原理其实与同卵双胞胎的产生原理类似。


和2000年克隆猴相比,体细胞克隆猴具有许多优势。首先,使用胚胎分割技术,即便成功率达到100%,一次能够得到的相同遗传背景克隆猴也不会超过4或8个;而体细胞克隆技术则不受这一限制,可以一次产生更多相同遗传背景的克隆猴,满足实验需求。其次,对体细胞进行基因编辑要比对胚胎细胞进行基因编辑容易得多,所以体细胞克隆猴也更容易被编辑为具有特定基因特征的猕猴品系。



在伦理制约下拥抱科学


发布会上,有记者提问:克隆猴诞生,克隆人还会远吗?


蒲慕明回答说,克隆猴的诞生,意味着灵长类动物体细胞克隆的技术瓶颈已经打破,但科研工作者培育克隆猴的目的绝不是为克隆人做准备,而是为了药物研制和科学研究,是为了提升人类的健康水平和生活质量。伦理问题不是只依靠科学家就能解决的,它需要社会和政府的共同制约。而在严格制度制约的同时,我们也不应当让耸人听闻的说法来束缚住科技进步的脚步。


此外,未来所有使用克隆猴及其他实验动物的研究工作,都应当在严格的动物研究伦理制度下进行。事实上,克隆猴的诞生有助于保障实验动物权益,因为克隆技术降低了实验中个体差异产生的干扰,从而可以大大降低所使用实验猕猴的数量。


在未来,研究人员还将进一步优化克隆猴技术,提高克隆成功率,并为早日建成我国克隆猴品系制造中心、发展以克隆猴为基础的全新医药研发产业链而继续努力。








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