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再生医学研究与转化应用丨中国学科发展战略 精选

已有 4356 次阅读 2017-12-14 08:51 |个人分类:科学书摘|系统分类:观点评述

进入21世纪各种慢性疾病如心血管疾病糖尿病等)、癌症老年退行性疾病等的发病率逐年上升各种创伤因素导致的器官损伤也日渐增多目前对慢性重大疾病和创伤导致的器官受损或功能衰竭尚缺乏有效的治疗手段这严重影响了患者的生活质量导致了沉重的经济负担乃至威胁到患者生命并引发了一系列的社会问题再生医学作为现代临床医学的一种崭新治疗模式成为继药物手术治疗之后的另一种疾病治疗手段并备受国际生物学和医学界的关注再生医学的发展有望为解决以上问题带来曙光


再生医学是一门研究如何促进组织、器官创伤或缺损的生理性修复,以及如何进行组织、器官再生与功能重建的学科,研究内容涉及组织工程、细胞与分子生物学、发育生物学、材料学、生物力学及计算机科学等诸多领域。


再生医学的前沿性与现代医学研究手段和理念的结合将推动医学科学迅速达到一个前所未有的高度随着生物科技的迅猛发展再生医学将在第六次科技革命中成为核心与引领的支柱学科全球发达国家的政府部门均非常重视再生医学研究美国英国日本等都从国家战略的角度对再生医学发展进行了顶层设计大力推动再生医学的发展美国建立了多元化的资本投入体系国家地方政府企业与资本市场形成了良性的发展环境英国发布了英国干细胞计划” (UK Stem Cell Initiative以推动再生医学研究日本形成了各级参与的举国体制”,以推动日本的重编程干细胞研究当前干细胞与再生医学正处于重大科学技术革命性突破的前夕


再生医学从其发端就引起全球各界的关注和争议其发展不仅是科学问题也是人类需要面对的文化和伦理问题随着诱导性多能干细胞(induced pluripotent  stem cell,iPS 细胞的发展伦理问题也有所转机由于再生医学是一个覆盖基础科学与临床治疗多学科交叉融合的领域因此需要基于顶层设计建立系统转化与整合的机制


随着再生医学领域的快速发展其内涵不断扩大再生医学目前涵盖基因细胞组织器官从微观到宏观不同层次的修复与再造主要包括基因治疗干细胞组织工程器官移植等技术领域


从基因层次而言基因治疗是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗手段直接通过基因水平的操作和介入来干预疾病的发生发展与现有的其他治疗方法和策略相比其优势在于可直接利用在分子水平对疾病的病因和发病机理的新发现新认识及分子生物学领域的新技术有针对性地修复甚至置换致病基因或纠正基因表达调控异常。CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats等基因精确编辑技术为基因治疗遗传性疾病奠定了基础


全球基因治疗领域研究呈现稳定发展趋势该领域技术已趋于成熟目前的研究焦点主要集中于基因治疗临床安全性等方面美国中国德国为基因治疗领域研究论文发表数量较为领先的国家中国位于第二名仅次于美国


但从发文质量上看我国与美国仍存在较大差距美国研究机构整体实力较强产出较多的研究机构多为综合性大学和政府研究机构如加利福尼亚大学系统哈佛大学美国国立卫生研究院NIH)、宾夕法尼亚大学约翰·霍普金斯大学美国国家癌症研究所等从专利申请数量来看全球基因治疗领域专利申请整体呈快速下降趋势20002001年申请量有明显增加之后有所波动整体呈下降趋势显示该领域技术已经进入成熟期新申请的专利数逐渐减少我国基因治疗领域专利申请量变化不大整体较为稳定


全球正在进行的基因治疗研究大多处于临床试验阶段,其中Ⅰ期临床试验有974项,Ⅱ期为1223项,Ⅲ期为283项,Ⅳ期为232项。由于基因治疗研究处于医学研究的前沿,临床试验终点疗效有多种不可控因素,因此大量产品走向临床应用还有一段距离。在研临床研究治疗靶向400余种疾病,其中肿瘤、心血管疾病、糖尿病、单基因疾病等领域研究较多。在我国基因治疗研究领域中,中国科学院和四川大学研究实力最强,其他主要研究机构有上海交通大学、复旦大学、中国医学科学院等。2004年,我国深圳赛百诺基因技术有限公司研发的“今又生”(重组腺病毒-p53抗癌注射液,Gendicine)成为世界上首个获准上市的基因治疗药物。2012年,欧盟批准西方首个基因治疗药物Glybera上市,该药用于治疗一种极其罕见的遗传性疾病———脂蛋白酯酶缺乏症(LPLD),成为全球基因治疗产业化发展的里程碑。2015年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准安进公司T-Vec上市,T-Vec是一种经过基因修饰的用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒类基因治疗药物。2016年,欧洲药品管理局(EMEA)批准了英国葛兰素史克公司和意大利科学家联合开发的首个用于治疗儿童免疫疾病的基因治疗药物Strimvelis。这些药物的上市标志着基因治疗已经从临床试验阶段进入临床应用阶段。目前基因治疗的对象已从最初的单基因遗传病扩展到恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等人类重大疾病。


干细胞是一类具有自我更新能力、在特定的条件下可以分化成不同类型功能细胞的原始细胞。20世纪初,科学家提出“干细胞”概念。1963年,加拿大的欧内斯特· 麦卡洛克(Ernes A.McCullch)等首次通过实验证实小鼠骨髓中存在可以重建整个造血系统的原始细胞(即造血干细胞)。1981年,小鼠胚胎干细胞(ES细胞)系和胚胎生殖细胞(EG 细胞)系建系成功,这是再生医学理论诞生的标志。英国科学家马丁·伊文斯(Martin Evans)的这项突破性研究成果直接导致了基因敲除技术的产生,他也因此于2007年与马里奥·卡佩奇(Mario Capecchi)、奥利弗·史密西斯(Oliver Smithies)分享了诺贝尔生理学或医学奖。1998年,美国科学家成功培养出世界上第一株人类胚胎干细胞系。胚胎干细胞可以定向诱导分化为各种组织类型细胞并用于构建组织和器官,达到替代和修复损伤组织器官的目的。2006年,日本京都大学的山中伸弥教授通过转染4个转录因子基因使小鼠皮肤细胞重编程转化为iPS细胞。iPS细胞的产生克服了胚胎干细胞研究所面临的伦理问题,丰富了细胞逆分化和谱系转化的理论。山中伸弥因这一突破性研究成果获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。根据细胞来源,可将干细胞分为胚胎干细胞(ES细胞)、成体干细胞(AS细胞)和iPS细胞。目前,由胚胎干细胞分化来的细胞产品已进入临床试验;部分成体干细胞作为细胞药品已经上市;而细胞重编程技术将改变经典的干细胞获取模式,开辟了干细胞的新来源。文献数据表明,全球iPS细胞自2006年后快速发展。胚胎干细胞研究自2000年之后发展较快,但近年发展速度不如iPS细胞研究迅猛;成体干细胞研究一直呈现稳定发展趋势。从文献角度看,美国干细胞研究领域实力最强,2000~2014年美国发表干细胞相关论文8万多篇,位居世界第一,遥遥领先于其他国家,其次是德国、中国和日本。


干细胞研究较为领先的机构为哈佛大学、斯坦福大学、华盛顿大学、宾夕法尼亚大学、加利福尼亚大学系统、东京大学等。在全球干细胞发表论文量Top10机构中,有7个是美国的大学。具体而言,在iPS细胞、胚胎干细胞和成体干细胞领域,加利福尼亚大学系统论文发表数量均为第一,其次为哈佛大学、美国国立卫生研究院、东京大学等机构。中国科学院在干细胞领域也成绩显著,特别是在iPS细胞和胚胎干细胞领域。从专利分析来看,全球干细胞专利申请量呈上升趋势,在2010年专利申请量达到峰值。美国专利申请量位居世界第一,其他依次是欧盟、中国、澳大利亚、韩国、加拿大等国家或地区。美国加利福尼亚大学系统专利申请量为第一,其次是美国杰龙生物医药公司、日本京都大学等机构。浙江大学申请量位于我国第一,其他依次是协和干细胞基因工程有限公司、中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所、中国人民解放军第二军医大学等机构。资助干细胞领域研究最多的机构是美国国立卫生研究院资助金额约占全球资助总额的一半中国国家自然科学基金排第二位其他主要资助机构还包括美国国家科学基金会NSF)、欧盟美国心脏病学会德国科学基金会美国国立癌症研究所日本文部科学省目前大量干细胞研究还主要集中于临床前期临床试验较多的国家或地区主要是美国欧盟加拿大等我国的临床研究也日渐增多干细胞研究的主要科学问题集中在干细胞的调控与定向分化免疫原性以及其应用的安全性等


组织工程是应用生命科学与工程学的原理与技术研究开发用于修复维护促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态的生物替代物的一门新兴工程学科其基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞接种于一种具有优良生物相容性并可被机体降解吸收的生物材料上形成复合物然后将细胞生物材料复合物植入人体组织器官的病损部位在作为细胞生长支架的生物材料逐渐被机体降解吸收的同时细胞不断增殖分化形成形态和功能方面与相应组织器官一致的新的组织从而达到修复创伤和重建功能的目的与传统的自体或异体组织器官移植相比该技术克服了以创伤修复创伤”、供体来源不足等缺陷从根本上解决组织器官缺损的修复和功能重建等问题世界各国对组织工程基础研究尤其是心肌修复骨组织修复等重要脏器修复及产品等方面给予了充分的重视部分国家成立了规模较大的组织工程研究中心和尖端医疗中心为组织工程应用研究医药产品的临床试验及医疗设备研制奠定了基础在组织工程领域美国中国德国研究实力较强美国研究机构整体实力较强产出较多的研究机构多为综合性大学如哈佛大学密歇根大学加利福尼亚大学系统麻省理工学院等我国组织工程领域研究实力较为分散中国科学院处于较为靠前的位置中国与美国组织工程的专利申请数量最多我国国内组织工程专利主要申请机构有浙江大学东华大学清华大学四川大学天津大学中国人民解放军第四军医大学暨南大学中国人民解放军第二军医大学武汉大学中国人民解放军第三军医大学等世界组织工程临床研究目前主要集中于种子细胞生物材料构建组织和器官的方法和技术及组织工程的临床应用从分布来看主要是美国中国加拿大等国家目前应用组织工程技术构建骨软骨表皮角膜神经等相对单一组织已较成熟但组织工程化器官的研究仍无突破性进展其主要原因在于器官结构和功能的复杂性器官中含有不同的细胞将不同的种子细胞严格按照正常的解剖结构在生物材料上有序排列与组装并在组织形成过程中维持这种有序结构的难度极大现有的技术手段尚无法解决这是组织工程面临的巨大挑战组织工程面临的另一个挑战在于产生血管化组织组织的血管化可用于恢复组织血流供应满足构建带有血液供应的人工组织需要从而适应临床上具有一定厚度的复杂组织修复需求


我国的再生医学研究处于世界前列基础研究和临床转化研究都取得了重要的进展部分领域处于国际先进或领先水平这是由于再生医学是一个相对较新的研究领域我国和其他国家有着相近的起跑线我国在干细胞和组织工程领域已取得了一些有国际影响的成就此外我国没有西方国家宗教伦理等方面的不利影响因此发展再生医学有着特殊的优势未来我国再生医学的发展需要在学科交叉基础理论研究临床研发应用与转化方面加大力度在干细胞组织工程基因治疗细胞治疗等领域促进我国再生医学的整体能力提升


主要发展方向包括


注重学科交叉融合奠定再生医学发展的基石

加强基础理论研究基础理论创新与突破将是再生医学发展的根本

聚焦生物医学技术突破及应用如iPS细胞技术3D打印技术CRISPR等技术将大力推进再生医学发展

加强再生医学产品研发建立相关的产品规范标准及审批流程

推进再生医学产品和技术的临床转化充分利用我国病种资源丰富和患者数量巨大的特点推进再生医学转化的整体发展

关注传统中医药技术及产品在再生医学中的应用发展中国特色的再生医学治疗策略


具体发展建议如下


1.干细胞领域


干细胞研究领域未来规划将以增强我国干细胞及转化研究的核心竞争力为目标针对影响我国人口健康的重大疾病围绕干细胞及转化应用的重大基础科学问题和瓶颈性关键技术进行战略性资源储备和前沿布局重点进行干细胞多能性调控和干性维持机制研究针对细胞重编程机制研究发展更加安全高效的重编程干细胞诱导技术发展谱系转化重编程技术建立高效简捷的功能细胞诱导平台建立干细胞规模化培养向特定谱系定向分化和转分化获得特定功能细胞的技术体系针对中国人群建立具有代表性的干细胞相关的样本库及疾病资源库制定干细胞系的质量控制标准包括终端细胞产品检测规范和致瘤安全系数等技术性评价指标细胞稳定性检测以及产品均一性和毒性检测等指标研究建立细胞体外规模化自动化扩增的成熟技术工艺和生产线建立包括非人灵长类模型在内的人类疾病动物模型并应用动物模型开展干细胞移植的安全性有效性的长期评价研发干细胞治疗方法获得能够调控干细胞增殖分化和功能的关键技术推动干细胞在神经血液生殖等系统的转化应用建立针对重大疾病的干细胞技术和产品的质量控制标准及行业规范保障临床转化的规范有序进行完善国家干细胞转化医学体系在有效监管和合理规范运行的基础上力争使干细胞及再生医学研究领域获得突破推动我国成体干细胞研发与临床转化的健康发展推动干细胞与相关学科的交叉与合作利用多学科多技术交叉合作的关键技术和资源平台建立多个具有一定规模的高水平研究生产和应用基地形成我国干细胞与再生医学工程研究开发技术体系加强干细胞管理规范与标准建设建立比较完善的干细胞及再生医学的法规和法律体系技术规范和指导原则伦理规范等方面配套完善建立干细胞药物筛选平台研究干细胞诱导分化的细胞如心脏肝和神经等是否具有有效筛选普遍毒性的能力建立干细胞向肝细胞心肌细胞和神经细胞分化的技术平台推进干细胞制剂治疗各类疾病的临床试验研究


2.组织工程领域


组织工程领域重点进行种子细胞来源及规模化生产工程化种子细胞系的建立种子细胞的批量培养及组织工程化组织的大规模体外构建个性化能够模拟出体内环境的生物反应器的研发,iPS细胞作为组织工程种子细胞的诱导分化及安全性评价细胞体外培养与应力的关系等重点开展针对膀胱气管食管小肠等空腔脏器以及结构和功能更为复杂的肝胰腺等实质脏器的组织工程材料研究组织工程材料研究包括植入体内的材料对全身各个组织器官的全面生理影响降解材料产物在体内的吸收代谢过程组织工程支架材料对细胞组织或器官基因调控及信息传递等的影响重点开展针对重大疾病的组织工程研究对心脏血液神经胰腺肾开展诱导体系的优化关注促进各种细胞功能成熟的调控机制了解相应器官的基质细胞如何构建合适的微环境并在功能细胞的分化和成熟过程中发挥作用研究控制肝胰腺和肾等重要器官三维结构形成的关键信号不同细胞成分和基质成分对器官形成和发育的影响以及组织工程材料在体外器官构建中的作用利用干细胞体内外分化特性结合智能生物材料组织工程胚胎工程实现神经肝脏肾脏生殖系统等组织或器官再造


3. 基因治疗领域


基因治疗领域加强基因治疗的靶向性关键技术研究重点开发基因的靶向导入和靶向表达调控关键技术包括靶向的阳离子脂质体阳离子多聚物研究重组病毒载体的靶向性改造等关键技术研究进一步提高基因治疗的疗效降低毒副作用加强基因治疗临床给药关键技术研究特别是基因治疗的静脉全身给药系统研究推动肿瘤心血管疾病基因治疗的临床试验应用步伐加强成果转化加强对基因治疗产品的中试生产关键技术研究重点是建立重组腺相关病毒AAV)、重组疱疹病毒重组痘病毒重组质粒DNA阳离子脂质体等的中试生产工艺及相关的质量控制研究推动相关产品的研发和产业化步伐加强基因治疗产品的重点研发基地及临床转化平台的建设在我国建立几个国家级大型综合性的基因治疗产品研究临床转化及人才培养基地加快我国基因治疗的临床应用速度增强我国基因治疗的国际竞争力


目前我国对再生医学的支持力度仍显不足再生医学领域发展存在相关的政策法规滞后资金投入力度较小缺乏有效的风险投资机制下游技术发展不协调整个产业转化能力较差等多方面的问题因此我国应该在全局的基础上进行整体布局鼓励和宽容创新建立多元化的研究资助机制在再生医学的政策机制方面不仅需要加强研究队伍建设和法规建设创造激励创新的研究环境还需要完善和健全产业链体系




本文摘编自国家自然科学基金委员会、中国科学院编《中国学科发展战略·再生医学研究与转化应用》摘要部分。



中国学科发展战略·再生医学研究与转化应用

国家自然科学基金委员会、中国科学院

责任编辑:牛玲  张翠霞

ISBN 9787030548511


中国学科发展战略·再生医学研究与转化应用》系统梳理国内外再生医学学科的发展历程,总结学科的战略地位、发展规律、前瞻性地分析学科中长期发展趋势,凝练出学科前沿的重大科学技术问题


(本期编辑:安 静)


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3 张磊 范振英 黄永义

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