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中国学科发展战略︱RNA研究的七大发展方向 精选

已有 357 次阅读 2017-3-20 10:43 |个人分类:科学书摘|系统分类:观点评述


根据国家需求,结合我国的研究基础和国际研究热点及前沿,本文针对RNA研究中的若干基本重大科学问题,重点围绕“非编码RNA在遗传信息表达中的调控功能及机制”这一关键科学问题,集中从以下几个方向开展研究。


1.RNA信息学


在人类等高等真核生物中存在一个隐蔽的“调控RNA世界”,即由数目巨大的非编码RNA组成了细胞中一个尚未被人们所完全发现的RNA调控网络。


如何在海量的生物数据中系统地、大规模地识别和鉴定各种非编码RNA及其基因的结构、进化、功能和调控机制是该领域的关键科学问题。


围绕上述关键科学问题,发展针对非编码RNA的信息学理论和算法,包括非编码RNA鉴定的数学模型、非编码RNA调控网络建模和数学描述等;开发基于多维高通量生物数据的非编码RNA的识别和功能解析生物信息学技术体系;建立基于超算平台的国际领先的非编码RNA知识库和分析平台,为国内非编码RNA的功能研究和转化应用提供新的资源。


该领域的前沿方向包括:①构建针对非编码RNA结构和功能预测的算法、数学模型、数据库和分析服务平台;②系统发掘新的非编码RNA基因资源和解析非编码RNA的调控网络功能;③开发基于非编码RNA的临床和农业等转化应用生物信息技术平台。


围绕“非编码RNA的结构与功能调控网络”这一前沿关键科学问题,发展一系列生物信息学理论与方法,从多维高通量的数据中挖掘出非编码RNA的全局特性,并通过整合这些特性形成对非编码RNA的整体认识,揭示人类等高等真核生物中的“调控RNA世界”。


同时,通过对非编码RNA信息学的研究的持续资助,实现以下发展目标:①在非编码RNA的鉴定方面,建立一系列突破性的计算机算法和数学模型去发现新型的非编码RNA;②构建新的计算RNA组学理论和技术体系去解析各种非编码RNA功能和调控网络;③开发新的算法和技术以发掘一批可用于人类重要疾病诊断和治疗的非编码RNA标志物;④建立国际先进的非编码RNA知识库和可视化交互的RNA组学分析平台,解决目前面临的海量数据分析的瓶颈问题,形成一体化的技术分析路线以快速发现非编码RNA相关的新药分子或作用靶标。


这些目标的实现将推动国内非编码RNA相关的生物信息学理论与方法的快速发展,提高我国在非编码RNA信息学这一研究方向上的领先地位。


2.RNA生成、加工和降解


RNA生成、加工和降解的研究主要包括RNA的加工修饰、转运定位、降解调控和功能机制等方面,是了解RNA代谢和如何发挥功能的关键。虽然相关研究在过去几十年中积累了大量知识,取得了一系列重要进展,但新机制和新理论仍然不断涌现,特别是近年来大量非编码RNA的发现,给RNA的代谢和机制研究带来了新的挑战和机遇。越来越多的研究提示我们,RNA世界的复杂度远远超出我们原有的认识和预期,该领域中尚存在大量重要的基础性的科学问题亟待解答。


今后重点的研究方向包括:①RNA的剪接调控机制;②RNA的修饰及其调控机制;③RNA3’末端的选择性多聚腺苷酸化调控;④RNA的转运定位及其调控机制;⑤RNA稳定性的调控机制;⑥小RNA的作用机制;⑦IncRNA的作用机制。


对mRNA生成、加工、降解和调控机制的研究在国际上已经有了长期的积累。近五年来,越来越多的研究发现真核生物基因组可产生大量具有功能的IncRNA,但目前国内外对IncRNA的产生、加工、降解及其功能机制的研究尚处于起步阶段。IncRNA与mRNA虽然在一级结构上存在类似之处,但在高级结构、加工、定位、代谢和发挥功能的机制方面都存在极大的区别,许多基本现象需要从头观察阐明,要开放思路灵活运用新技术建立新的研究方法,并大胆创新地提出新的基础理论。



在非编码小RNA研究领域,miRNA和siRNA发现后的十多年来,国内外对其代谢和作用机制的研究已取得了许多进展,但一些重要的机理性问题也还有待解决。同时,新类型的非编码小RNA仍不断被发现,它们的代谢和作用机制都还没有得到深入研究。因此,未来该领域应着重发现新类型RNA的调控理论,探索RNA自身代谢调节缺陷和功能异常引发疾病的相关机理,从而推动整个RNA领域的蓬勃发展。国内在RNA代谢和功能机制方面的研究团队已经具有较高的国际影响力,创造新的RNA研究领域和产生重大的理论突破是未来发展的目标。


3.RNA生理与遗传


该领域的前沿性关键科学问题为“决定细胞分化、增殖与凋亡和相应生物学过程的非编码RNA调控”,主要包括以下两个方面:①在生物体究竟存在多少种非编码RNA?这些非编码RNA是如何在特定的生理和遗传过程中发挥作用的?非编码RNA的生成(包括转录、转录后加工、修饰)和降解是如何在生理和遗传过程中调控的?②非编码RNA调控细胞分化、增殖与凋亡和相应生物学过程的生理及病理功能机制?非编码RNA在物种进化及遗传过程中的作用?虽然目前对一些非编码RNA的功能机制已有所了解,但绝大多数非编码RNA的生理功能与作用机制尚待阐明。


为了培育国内非编码RNA研究,使中国科学家在相关国际研究领域更具竞争力,我们有必要在国内制订一些长期战略性规划以建立竞争优势,包括共享和分配资源、针对重大科学问题和国家需求的挑战部署研究力量,为此我们有如下建议:


①建立一个国内资源库,用于收录和整合从不同生物体系中鉴定的非编码RNA数据和信息;②通过国内实验室间的合作以及与生物医学企业联手,研发关键试剂及相关产品,如针对已知非编码RNA的shRNA文库和基于CRISPR系统的gRNA文库;③建立一套共享机制或体制,使科研人员之间能共享软件和硬件资源,包括关键试剂,方便大家在不同生物学体系中开展非编码RNA功能与机制的研究;④精选一批国家重大需求研究领域,如干细胞、细胞重编程及转分化、神经退行性疾病、癌症,以及代谢、生殖及免疫相关疾病等,通过顶层设计,组织合作研究,系统性地研究RNA及其相关蛋白质复合物的功能和作用机制,并研发新型治疗方法;⑤建立新的经费资助机制,对具有在相关研究领域取得重大学术突破潜力的特定科学家进行及时和长期稳定的支持。


最后,需要强调的是,旨在探索作用机理和揭示新概念的基础研究也应成为以上所有努力方向的一个重要组成部分。


当前非编码RNA生理和遗传的前沿性研究问题主要包括:各类细胞中非编码RNA的种类与数量?非编码RNA如何产生、修饰与定位?非编码RNA的表达调控、非编码RNA的功能及与疾病的关系、RNA-蛋白质相互作用和调控机制如何?


围绕上述这些前沿性科学问题,可应用多种模式生物及各种细胞模型,结合各类先进技术方法,着重进行以下几方面内容的研究:①新非编码RNA发现、全基因组表达谱分析与相关功能鉴定;②非编码RNA产生过程调控及其与细胞生命活动的关系;③非编码RNA决定细胞命运与生理功能过程的调控机制;④非编码RNA与物种进化及进化过程中物种间的相互关系;⑤非编码RNA参与获得性遗传的功能及机理。


该研究方向将围绕“决定细胞分化、增殖与凋亡和相应生物学过程的非编码RNA调控”这一前沿性关键科学问题,开展RNA生理与遗传功能机制研究,力争使我国在非编码RNA这一科学前沿领域取得针对性的突破并快速积累系统性研究资源与人才,既能跻身于国际先进行列,又能为人民健康等国家重大需求做出贡献。此外,飞速发展的非编码RNA研究,将以全新的、不同于经典编码蛋白质的基因的角度与方式来诠释包括人类在内的各生物基因组,从而能够更全面地在基因表达调控水平揭示决定细胞命运(包括细胞的分化、增殖与凋亡),以及个体的生殖、发育和遗传等的分子机制,最终将促进阐明各种复杂生命现象,并为重大疾病的干预、防治及药物靶点研究等提供全新的思路与技术。


4.RNA结构生物学


RNA分子在生命活动中发挥多种功能,包括编码蛋白质、调控基因表达和催化化学反应。许多RNA的功能是以其精细的三维结构为基础的。RNA结构生物学以RNA及其复合物的三维空间结构为核心研究内容,在原子水平揭示RNA功能和代谢的分子机制。自从1974年解析了第一个tRNA结构后,我们对RNA结构的认识已经取得了重要进展。许多核酶、核糖开关、核糖体、剪接体及大量RNA-蛋白质复合物的高分辨率结构已经得到解析。


该领域的关键科学问题包括:①RNA的结构类型和折叠原理;②蛋白质识别RNA的方式和原理;③大型RNA-蛋白质复合物的结构;④RNA-蛋白质复合物在体内的组装过程。目前该领域重要的问题包括研究非编码RNA加工、运输、代谢、功能相关的结构,核糖体和核糖体前体结构,剪接体结构,端粒酶结构,基因编辑相关沉默复合物结构等。


近些年来,中国RNA结构生物学研究队伍的数量和实力都有显著的增长。未来的发展目标是:希望通过对RNA结构生物学研究的重点支持,经过5~10年的努力,集中力量解决若干重要的RNA结构问题,在剪接体、核糖体、CRISPR/Cas复合物和端粒酶等重要RNA-蛋白质复合物研究上取得重大成果;建立先进的RNA结构研究平台,充分利用最新的冷冻电镜技术研究大型复合物结构;培养一批RNA结构研究人才,建立有国际影响力的RNA结构研究实验室。



5.非编码RNA与医学


该领域的关键科学问题包括:①新的疾病相关非编码RNA的系统发现;②疾病相关非编码RNA的功能及调控网络;③非编码RNA在新药开发及疾病防治中的应用。


人民健康是实现“中国梦”的基础和保障。随着基因组、转录组技术的快速进步,以及生物信息与大数据科学的交叉应用,对疾病和特定患者进行个性化精准诊断与防治成为可能。精准医学是根据每个患者的个人特征量体裁衣式地制订个性化诊断与防治方案,这对于提升疾病诊治与预防的效果,提高人们的健康水平至关重要。


医学领域非编码RNA研究的总体思路是,以精准医学为导向,以创新预防和精确诊断防治为目标,遵循“从病床到实验室再回到病床”的原则,从临床中发现问题,通过基础研究揭示非编码RNA在特定疾病的发生和发展过程中的作用及机制,最后以基础研究的成果指导临床实践;围绕人类重大疾病的预防、临床诊断及防治中的难题,采用体内外模型,筛选和鉴定疾病特异病理状态相关的非编码RNA及其相互作用分子,探索其对疾病表型的调控作用及机制,最终阐明疾病中非编码RNA的功能及调控网络,加深人们对于疾病发生、发展机制的认识,为疾病的精确诊断和防治提供新的策略。


在此基础上,加强与临床应用紧密相关的非编码RNA药物的研发及相关药理学研究,加快非编码RNA基因资源及技术的临床转化应用,提升我国生物医药领域的持续创新能力。


非编码RNA与疾病领域前沿方向主要包括:如何发现与鉴定细胞中与重要疾病相关的非编码RNA?非编码RNA如何调控疾病的发生和发展,其功能及作用机制是什么?疾病相关非编码RNA的转录、转运、加工及修饰如何被调控?非编码RNA能否用于疾病的诊断及防治,其安全性和效果如何?围绕这些前沿方向,未来非编码RNA医学领域应重点开展以下研究:①新的疾病相关非编码RNA的系统发掘;②非编码RNA调控疾病发生和发展的分子机理;③疾病相关非编码RNA的表达调控机制;④以非编码RNA为基础的转化医学研究;⑤高质量的非编码RNA-疾病整合数据库。


综上所述,围绕“疾病发生发展过程中的非编码RNA的功能及调控网络”这一前沿关键科学问题,以常见疾病为模型,建立一系列创新性的RNA组学研究平台和技术体系,解析一批新的与病理性状相关的非编码RNA的生物学功能及其机制,揭示人类重大疾病中的“RNA调控网络”,更全面地阐释疾病的发生机理,发现新的疾病防治靶点。同时,寻找可作为分子标记物的非编码RNA,将非编码RNA应用于疾病诊断、预后与治疗。本方向研究旨在使我国在疾病相关非编码RNA研究领域取得突破性进展,在国际上占有一席之地,为重大疾病的干预及防治提供新的思路与技术,为人口健康等国家重大需求做贡献,并为我国培养一批相关领域的优秀人才。


6.非编码RNA与农学


目前植物小RNA的生物学功能和作用机制的研究主要集中在模式生物方面,对除水稻外的作物研究较少。植物IncRNA的研究则尚处于起步阶段,有大量重要的科学问题有待回答。


关键科学问题包括:①植物中小RNA的作用机制和功能;②植物中IncRNA的作用机制和功能;③决定农作物复杂性状的非编码RNA的功能及其受生物和非生物等环境因素调控的分子机制;④非编码RNA信号在不同物种间传播的功能和机制;⑤非编码RNA在作物育种中的应用基础研究。


围绕该领域的关键科学问题,充分发挥国内已从事相关研究的团队的专业特长,积极开展与其他研究领域(包括植物发育、抗逆、作物育种和植物保护等)专家的合作,建立一个资源共享和分工协作机制,增强植物RNA研究领域的综合研究力量,为主要农作物和重要经济作物育种提供理论基础和资源材料。


该领域的前沿方向及研究内容包括:①植物中小RNA的作用机制和功能;②植物中IncRNA的作用机制和功能;③植物中非编码RNA的发现、分类与相关功能鉴定;④植物中非编码RNA自然变异的鉴定和利用;⑤植物中不同种类非编码RNA之间的相互作用及功能;⑥植物中非编码RNA信号在不同物种间传播的功能和机制;⑦植物中非编码RNA在分子设计育种和转基因育种中的价值验证和评估。


我们希望通过对植物RNA研究的持续资助,经过5~10年的发展,实现以下发展目标:①在植物非编码RNA的机理研究方面,取得5~10项突破性的研究进展;②获得若干个在重要农艺性状形成方面起到重要作用的非编码RNA;③在非编码RNA在改良重要作物农艺性状的应用方面有所突破;④保持和增强我国植物非编码RNA的研究水平和实力,扩大RNA研究规模,形成一支有各自研究特色、专业特长互补和密切协作的研究团队。


7.非编码RNA研究中的新方法和新技术


非编码RNA领域是以技术创新为驱动的高速发展的现代生物学前沿。为满足非编码RNA研究高速发展的需求,我们需要建立以非编码RNA为核心的新方法、新体系,以解决我们系统深入认识RNA世界的最主要的限速步骤。


我们预计未来10年内亟待解决的非编码RNA技术问题包括:①高通量精确解析非编码RNA及其各种共价修饰的时空分布和调控机制的技术和研究体系;②研究非编码RNA功能的生物物理和生物化学机制的技术;③可视化RNA分子探针技术;④非编码RNA的应用。


目前针对非编码RNA的研究还是主要集中在发现非编码RNA基因和鉴定其生物学功能。虽然诸如蛋白质组学、化学生物学、基因组学和生物影像等学科的最新成果为开发针对RNA的新技术、新体系提供了大量的知识和技术储备,但非编码RNA研究的技术体系还需除借鉴DNA和蛋白质研究方法以外的创新性研究。就这一点而言,国际国内之间的差距不大。而我国在生物物理化学、化学生物学、基因组和功能基因组学各领域都已经具有一定的基础,在某些方面甚至具有优势。所以,我国应该抓住这个战略机遇,谋求在非编码RNA这个新兴领域的起始阶段取得创新性成果,争取领先优势。为此,我们需要大力促进学科交叉,培育多方面人才研究和应用非编码RNA。


该领域的前沿方向包括:①开发新的功能基因组技术和研究体系,解析非编码RNA及其各种共价修饰的功能和调控机制;②开发以非编码RNA为中心的生物化学生物物理技术,研究非编码RNA的结构和与其他生物大分子相互作用的机制;③开发可视化活细胞RNA分子探针的技术,探索非编码RNA表达、转运及定位与正常生理和疾病发生发展的关系;④利用非编码RNA的性质和功能,建立促进基础和应用研究的新技术。


围绕上述亟待发展的前沿方向,着重推动以下几方面内容的研究:①高通量准确鉴定非编码RNA时空表达及其调控机制的技术;②定点、定量检测和鉴定非编码RNA转录后加工、修饰、功能和识别蛋白质的方法;③鉴定与解析非编码RNA与生物大分子相互作用的技术;④解析非编码RNA结构的技术;⑤单分子标记和生物影像学方法;⑥开发适合非编码RNA研究的模式生物;⑦开发应用非编码RNA的新技术;⑧研究和应用非编码RNA的新试剂、新仪器。


本研究方向旨在开发研究和应用非编码RNA的新方法、新体系,以期全面深入、系统高效地探索和利用非编码RNA的生物学功能。根据国内科研目前在部分领域的积累和优势,力争经过5年左右的发展,在非编码RNA结构、与蛋白质相互作用、RNA分子标记和单分子影像检测、以非编码RNA为核心的功能基因组学和非编码RNA的应用等多个研究方向建立新的方法和技术。我们还预期开发出一些新的适合于非编码RNA研究的模式生物和试剂仪器。这些方面的进展将有力地提高我国在非编码RNA这一新兴研究方向上的实力,占据科学前沿,提高我国的科技创新能力。同时,以基础科学前沿为目的的方法和技术的创新,往往可以带动科学技术的产业化和商品化,从而创造我国高科技行业新的生长点。


纵观非编码RNA研究的历史,尽管过去已取得了辉煌成就,比如在RNA干扰引起基因沉默机制方面的研究成果获得了诺贝尔奖,但是更多的问题仍然没有答案,尤其是各类非编码RNA的功能方面的研究引起了学术界的极大关注。值得注意的是,在非编码RNA研究的许多方面,如IncRNA的研究,国际上也刚刚起步。这对于中国科学家来说,既是挑战也是机遇。因此,我们建立了以从事RNA相关研究的院士及中青年科学家为主的RNA战略研究专题组,集中于非编码RNA分子机理和对细胞命运的调控方面,凝练重大科学问题,提出新概念和新思路,并对我国RNA研究战略部署提出若干建议。



本文摘编自国家自然科学基金委员会、中国科学院编RNA研究中的重大科学问题》( 责编:牛 玲 张翠霞)摘要,内容有删减。


(本期编辑:安 静)



RNA研究中的重大科学问题

国家自然科学基金委员会、中国科学院 编

北京:科学出版社 2017.01

ISBN 978-7-03-051310-6


《中国学科发展战略RNA研究中的重大科学问题》瞄准国际学术前沿,凝聚科学问题,系统阐述了RNA研究的科学意义与战略价值、RNA研究的发展规律与研究特点、RNA研究的发展现状与发展态势;并在此基础上提出了RNA研究的发展思路和发展方向内容包括7个方向分别是:RNA信息学,RNA生成、加工和降解,RNA生理与遗传,RNA结构生物学,非编码刚RNA与医学,非编码与农学非编码研究中的新方法和新技术;同时,对我国研究的资助机制与政策提出了建议。


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