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前沿│ 感染肝炎病毒易诱发乳腺癌? 精选

已有 2926 次阅读 2017-1-22 09:27 |系统分类:科研笔记

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,也是女性癌症相关死亡的首位因素。同时,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,不同地区HBV 感染的流行强度差异很大,我国属于HBV 中高流行地区。乳腺癌与HBV 感染在我国均较为常见,两者常并存。已有研究发现丙型肝炎病毒(HCV)感染是乳腺癌的危险因素。HBV与HCV 同为肝炎病毒,笔者等初步研究发现HBV 感染是乳腺癌发生的危险因素,也可能是我国乳腺癌患者发病年龄提前的重要因素之一。肝作为人体最重要的合成代谢旺盛的器官,易受乳腺癌综合治疗(如手术治疗、化疗、内分泌治疗等)的影响而出现肝功能异常。合并肝疾病或肝功能异常的患者,更易受乳腺癌相关治疗的影响,导致乳腺癌治疗的延迟或中断而影响患者预后。然而,乳腺癌与HBV、HCV 等肝炎病毒感染的相关性,以及乳腺癌综合治疗对肝功能的影响与防治尚未引起临床医师和患者的足够重视,这将可能影响乳腺癌患者的治疗和预后,因此,有必要加强此方面的相关研究。

HBV 感染可能是乳腺癌发病的危险因素

HCV 感染在欧美等地区发病率较高,被认为是乳腺癌的危险因素之一,而在我国HBV 较HCV 更为常见。我国2009 年HBV 流行病学调查结果表明,1~59 岁一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis Bsurface antigen,HBsAg)携带率为7.18%,我国属HBV 中高流行地区。HBV 感染后部分肝细胞功能受损,有可能导致雌激素在肝脏的灭活功能减弱,使体内雌激素含量相对增加,而雌激素与乳腺癌的发病密切相关,因此理论上推测HBV 感染可能与乳腺癌的发病有一定的相关性,但目前关于HBV 感染与乳腺癌关系的研究尚少。

笔者等收集2011 年1 月至2015 年3 月于重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科住院治疗的2471 例首次确诊的乳腺癌患者及同期1951 例乳腺良性疾病病例资料,将其中具有入院确诊时HBV血清学标志物及肝功能检测结果的2452例乳腺癌患者及1926 例乳腺良性疾病患者纳入研究,发现2452 例乳腺癌患者中,乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率为8.2%,乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb)阳性率为66.4%,乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)阳性率为57.2%。乳腺癌患者中HBcAb阳性率显著高于乳腺良性疾病患者(P<0.05),进一步年龄分层分析显示≤29 岁组、40~49 岁组及在≤40 岁组均存在统计学差异,提示HBV 既往感染或潜伏感染可能是乳腺癌危险因素,同时也可能是我国女性乳腺癌发病年龄小及发病高峰较欧美地区提前的原因之一。

与欧美等地区相比,我国因饮食结构中含有槲皮素、大豆异黄酮等保护因素及环境因素、基因差异等原因乳腺癌发病率较西方低。近年随着我国经济的发展,部分城市人群的生活及饮食方式逐渐西方化,肥胖及糖尿病人群等增加均促进了乳腺癌的发展,乳腺癌保护因素与危险因素的失衡致使乳腺癌的发病率逐年增加,故根据病因进行乳腺癌的防治有可能取得突破性进展。然而,自从我国将乙型肝炎疫苗纳入新生儿计划免疫以来,仍有较大比例接种乙肝疫苗失败或HBsAb逐渐消退的情况,同时仍有较高比例的HBsAg携带者和HBcAb阳性]。故笔者等认为,应从新生期开始加强HBV 筛查和疫苗接种成效的监控,有可能部分预防或延缓乳腺癌的发生。

应重视乳腺癌患者围手术期肝功能损伤的防治

肝作为人体最重要的合成代谢旺盛的器官,极易受乳腺癌术中及术后各种因素的影响而出现肝功能异常。即使之前肝功能正常,术中或术后也可因溶血、输血、缺血性肝炎、感染等因素导致肝功能障碍。因此,围手术期对病情进行严密监测和正确处理肝功能的异常,对避免术后肝损害有重要作用。对于术前肝功能正常者,应注意避免诱发肝功能异常的因素。部分乳腺癌患者伴有不同程度的肝功能损害,轻者仅检测指标异常,重者可出现黄疸、腹水甚至肝性脑病等肝功能衰竭表现。手术创伤、麻醉药物及其他因素影响会导致患者的肝功能损害进一步加重。因此,正确评估与妥善治疗肝功能异常是伴肝功能损害者围手术期处理的要点,无论在术前、术中或术后均具有重要的意义。对于术前即存在急慢性肝病者,术前需全面评价肝功能,围手术期采取改善凝血功能、营养状态及控制感染、腹水等措施;术中注意避免麻醉药物、感染及缺血等原因导致的肝功能损害;术后严密监测肝功能,避免一切加重肝损害的诱因,采取各种措施积极改善肝功能。

应加强乳腺癌患者化疗期间药物性肝损伤的防治

化疗在乳腺癌的综合治疗中有重要作用。通常乳腺癌的化疗是多种药物联合、长程应用的过程,而主要的化疗药物,如表柔比星、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶等,大多有不同程度的肝毒性,因而药物性肝损害是化疗常见的毒副作用之一。而肝病或HBV 阳性者,无论肝功能正常与否,其肝脏均存在不同程度的病理损害。药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是指由药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的肝脏损害,其临床表现可以从无任何症状发展到急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)甚至死亡。DILI 的发病率为1.4%~8.1%,而抗肿瘤药是引起药物性肝损伤的最常见药物之一。有报道,在转移性乳腺癌患者常用的含多西他赛化疗方案中,由化疗引起的肝损伤的发病率为10.36%。因此,抗肿瘤药物相关的DILI,已成为临床用药及药物研发过程中非常重要的一个问题。

应关注乳腺癌患者化疗期间及化疗后HBV 再激活的防治

乳腺癌的化疗药物大多有不同程度的肝毒性,容易引起肝功能损害,尤其是合并HBV 感染的患者。在我国,乳腺癌患者合并HBV 感染现象较为普遍,而HBV 阳性者,无论肝功能正常与否,其肝脏均存在不同程度的病理损害。接受化疗后,不仅可以导致肝功能损害,还可以使HBV DNA 复制增加,引起化疗期间或化疗结束后HBV 再激活,使肝功能损害加重,甚至出现肝衰竭,危及患者生命。HBV 再激活可致不能及时化疗或化疗中断,也常导致乳腺癌的复发转移。因此,随着化疗在肿瘤治疗中的广泛应用,HBV 再激活已成为临床常见问题,但尚未引起肿瘤科及外科医师的足够重视。

我国2010 年版《慢性乙型肝炎防治指南》(中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定)推荐对接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者治疗前应常规行HBV 筛查(至少包括HBsAg、HBcAb),对HBsAg阳性患者治疗前一周应开始预防性使用抗病毒药物治疗,以降低HBV 再激活的风险。对HBsAg阴性、HBcAb阳性患者,在予以长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转应及时给予抗病毒治疗。

中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》进一步指出:慢性HBV 感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗,尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中,有20%~50%的患者可有不同程度的乙型肝炎再活动,重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动,并建议选用强效低耐药的抗病毒药物治疗。免疫抑制药物分为高风险、中风险、低风险三类。高风险免疫抑制剂引起HBV 再激活的可能性超过10%,如蒽环霉素衍生物(如多柔比星、表柔比星等),或类固醇激素,如泼尼松10~20mg/d(即地塞米松1.5~3mg/d)持续4 周以上或甚至更高剂量者。中风险免疫抑制剂引起HBV 再激活的可能性为1%~10%,如类固醇激素,泼尼松<10mg/d(即地塞米松<1.5mg/d)但持续4 周以上者。低风险免疫抑制剂是指引起HBV 再激活的可能性为1%以下,如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤等,或口服类固醇激素少于1 周。对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规行HBV 筛查(包括HBsAg、HBcAb和HBV DNA),并评估接受免疫抑制剂的风险程度。若HBsAg阳性或HBsAg阴性、HBcAb阳性患者使用高/中风险免疫抑制剂,须给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒以预防HBV 再激活,抗病毒治疗需至少维持至免疫抑制剂治疗结束后6 个月。对HBsAg阳性/HBcAb阳性,或HBsAg阴性/HBcAb阳性患者使用低风险免疫抑制剂,不建议常规使用预防性抗病毒治疗。对于HBsAb和HBcAb双阳性者在接受一些高风险、中风险免疫抑制剂尤其是高风险药物时仍有部分患者出现HBV 再激活导致肝炎复发,因此仍建议对于这些患者除了应密切监测HBV 血清学标志物和HBV DNA 外,还应兼顾使用的免疫抑制剂药物的特性和HBV 感染后的肝疾病状态等,综合评估并为患者制定安全有效的治疗措施。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应当继续治疗6 个月以上。核苷(酸)类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应注意随访和监测。

目前关于乙肝病毒再激活筛查及防治的指南均与肝病学相关,而现今乳腺癌主要由肿瘤科或者外科医生治疗,在目前的乳腺癌诊治指南与规范中均未提及关于乳腺癌患者HBV 诊治方面的问题,故乙肝病毒再激活等相关诊治的推广普及范围有限。虽然欧美等HBV 低流行地区化疗前常规筛查HBV 仍存在争议,但我国为HBV 中高流行地区,伴有较高HBV 感染率的乳腺癌患者化疗致HBV 再激活问题仍需引起足够的重视,因此有必要建议,在我国等HBV 中高流行地区应将化疗前进行HBV 筛查及相关处理列入乳腺癌的诊治规范,以利于我国乳腺癌化疗患者HBV 再激活筛查及防治指南的推广普及。

重视乳腺癌患者化疗和内分泌治疗期间脂肪性肝病的防治

目前,全身化疗和内分泌治疗在乳腺癌患者的综合治疗中已占有相当重要的地位,通过化疗和内分泌治疗,能够在很大程度上缓解病情、延长生命、提高患者的生存质量。已有研究显示,化疗及内分泌治疗药物(如他莫昔芬)的毒副反应可导致患者肝损害,患者可表现为转氨酶升高等一系列肝炎症状,影响其生活质量,以致有些患者不能完成治疗,目前已引起临床医生的广泛重视。但化疗和(或)内分泌治疗所导致的脂肪性肝病(fatty liver disease,FLD),简称脂肪肝,仍常被忽视。脂肪肝是临床肿瘤患者化疗期间和化疗后内分泌治疗期间的常见并发症。脂肪肝被认为是代谢综合征的一种表现,与肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常密切相关。关于脂肪肝的预后,过去认为该病的预后良好。近来研究发现,脂肪肝可发展为肝硬化。重度脂肪肝患者中可见肝纤维化,1.5%~8%为肝硬化,脂肪肝已是公认的隐源性肝硬化的常见原因。另外,脂肪肝的存在还可能对判断治疗后的乳腺癌患者是否发生肝转移产生一定干扰。因此,临床应对乳腺癌患者化疗及内分泌治疗等综合治疗后引起的脂肪肝做到早预防、早发现和诊断、早治疗,防止病情进一步恶化。针对乳腺癌患者脂肪肝的研究,一方面可提高患者的生存质量和延长生存期,另一方面对临床科研具有重要意义。

目前国内外尚无系统阐述以上内容的专著。笔者在多年来关注乳腺肿瘤和肝病相互关系的基础上,查阅了大量的国内外相关文献,首次提出了乳腺肿瘤肝病学(Breast Oncohepatology)的概念,并完成了国内外首部有关乳腺癌与HBV 感染、HCV 感染、HBV 再激活、药物性肝损伤、脂肪肝及脂肪性肝炎等相互关系的专著——《乳腺肿瘤肝病学》。希望本书对乳腺癌与肝脏相关疾病相互关系的探讨,能引起肿瘤科医师、外科医师、乳腺科医师、肝病科医师及研究生们对乳腺肿瘤肝病学的重视,进一步深入研究乳腺癌与肝脏相关疾病的相互关系,以有利于乳腺癌等恶性肿瘤的预防、治疗及改善患者预后。



本文摘编自孔令泉、吴凯南、 厉红元主编《乳腺肿瘤肝病学》(北京:科学出版社,2017.1)一书第一章(本章作者:孔令泉, 吴凯南



ISBN:978-7-03-051315-1

责任编辑:沈红芬 马晓伟 孙 青


《乳腺肿瘤肝病学》为国内首部乳腺肿瘤肝病学专著, 较为全面地介绍了乳腺癌与HBV 感染、HCV 感染的相关性,乳腺癌手术治疗对肝功能和肝相关疾病的影响及处理, 乳腺癌化疗相关性HBV 再激活、HCV 再激活, 以及药物性肝损伤、脂肪肝和脂肪性肝炎等的防治. 本书对乳腺癌患者的治疗和改善预后具有重要的临床意义.本书实用性强,适合肿瘤科、外科、乳腺科、感染科医师及相关科室的研究生阅读。

(本期责编:王芳)



本文摘编自孔令泉、吴凯南、 厉红元主编《乳腺肿瘤肝病学》(北京:科学出版社,2017.1)一书第一章(本章作者:孔令泉, 吴凯南


ISBN:978-7-03-051315-1

责任编辑:沈红芬 马晓伟 孙 青


《乳腺肿瘤肝病学》为国内首部乳腺肿瘤肝病学专著, 较为全面地介绍了乳腺癌与HBV 感染、HCV 感染的相关性,乳腺癌手术治疗对肝功能和肝相关疾病的影响及处理, 乳腺癌化疗相关性HBV 再激活、HCV 再激活, 以及药物性肝损伤、脂肪肝和脂肪性肝炎等的防治. 本书对乳腺癌患者的治疗和改善预后具有重要的临床意义.本书实用性强,适合肿瘤科、外科、乳腺科、感染科医师及相关科室的研究生阅读。



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