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细胞重编程新技术能否跨过再生医学屏障？精选

已有 8842 次阅读 2012-12-10 14:21 |系统分类:观点评述| style, 细胞, 生理学, 重编程

2012年的诺贝尔生理学或医学奖颁给英国和日本两位科学家，他们发现成熟细胞能够被重编程为“诱导性多能干细胞（iPS）”，激发了人们对干细胞技术的空前热情。

日前，来自美国索尔克生物研究所的研究人员研发了一种“间接谱系转换”的细胞重编程新方法，能从成熟细胞中获得干细胞，被认为是超越了“iPS”的新技术，那么这项技术能够跨过再生医学的屏障吗？

诱导性多能干细胞：细胞的分化过程曾被认为是不可逆转的，而重编程技术能够迫使成熟细胞接受新命运而“返老还童”，成为能生成机体内所有的细胞类型的iPS细胞。细胞重编程技术巧妙绕开了胚胎干细胞“为救人而杀人”的伦理困境，被认为具有广阔的医疗应用前景。用iPS细胞可以获得各种身体组织——更妙的是，这些细胞都可以是患者本人的，不需要考虑来自其他人的细胞或者器官所带来的可能致命的作用了，这对任何医生都是一个巨大的诱惑。

然而，接踵而来研究随即为细胞重编程技术蒙上了阴影，iPS细胞被证明带有自身的表观遗传印记和端粒异常，与胚胎干细胞相比iPS细胞中数百个基因存在异常表达，具有致畸胎瘤性，并保留着对起始细胞“记忆”，随后的研究表明甚至自体iPS分化细胞也会引起免疫排斥。iPS诱导效率低下，体外操作过程复杂漫长，对细胞的遗传稳定性、表观遗传特性和生物学特性构成了极大的不确定，细胞衰退或恶变的机会大大增加。由此看来，iPS的贡献主要在于将成熟细胞“时针倒拨”丰富了教科书，其临床应用前景十分渺茫。

直接转分化：既然已经知道成熟细胞并不会永远局限在特化状态，iPS技术将成熟细胞返回到发育的零点显然是多此一举。近年来，人们利用细胞直接重编程技术将已分化细胞直接转变为造血祖细胞、角膜祖细胞、肝细胞、心肌细胞、神经元等。相对于iPS，直接转分化技术降低了体外操作的复杂性，相当程度上规避了倒退回多潜能状态所需要的步骤带来的风险，如成瘤性。

不过，直接转分化技术不是一个具有普适性的平台，只能特定谱系细胞间进行转换，且效率低下；成熟细胞扩增能力有限，难以获得足够临床所需的细胞数量，影响了这项技术的临床应用价值。

间接谱系转换：与iPS和直接转分化不同，间接谱系转换是用部分重编程技术将成熟细胞短推回至一种可塑性的中间状态，随后再进行分化。研究人员利用这种方法，成功将人成纤维细胞转变为中胚层祖细胞，可分化生成内皮细胞及平滑肌细胞。

相对于iPS细胞技术，间接谱系转换缩短或绕过重编程至多能性的完整过程，提供了一种简单高效技术，体外过程从原来的将近两个月缩短至两个星期，并且减少突变发生和畸胎瘤出现的风险。

相对于直接转分化技术，间接谱系转换提供了一种更通用的平台策略，可以更快地生成具有跨谱系分化能力的干细胞，干细胞可以体外规模化扩增，从而在种类和数量上可望满足未来临床应用所需。

总之，无论是直接转分化还是间接谱系转换，它们仍只是细胞重编程技术的“变种”，面临许多共同有的问题，如：细胞形态功能完整性、表观遗传变异程度、基因完整性、端粒和端粒酶、来源细胞记忆、免疫源性、临床标准细胞的筛选等，所有的重编程技术都要接受这些实用标准的统一检验，也将最终决定其临床应用价值。

科学探索无禁区，但应用技术与科学的目标路径和价值取向有很大不同。干细胞技术在被应用于临床之前除了要解决数量、有效性、伦理问题外，还必须满足质量可控性和安全性方面的需要，并通过必要的技术与经济可行性评估。目前从这个角度来看，相对于重编程技术，围产期组织、骨髓及脂肪等来源的成体干细胞更具接近临床实际应用条件。此外，从成体组织中获得的具有三胚层多谱系分化能力的天然“亚全能干细胞”或许也将对方兴未艾的细胞重编程技术构成挑战。