我们将临床研究中的前两步概括为：第一，与健康对照比；第二，相关性分析。最终得出的结论就是：该指标是潜在的（potential）预后指标。这种文章当然能发，但是往往不容易发在高分的杂志上，一个简单的理由就是两步研究仅仅是通过间接手段证明指标的预后价值，没有直接的证据证明该指标确实是有预后价值的。

要直接证明该指标有预后价值，就必须第三步研究，即在前两步的基础上再进行随访。也就是说，从住院病历上获取到患者临床资料后，就开始给患者或者其家属打电话，询问患者的病情进展，包括患者是否死亡？是否发生了后遗症？是否复发等。这些数据就是所谓的观察终点，或者说预后指标，而我们所要分析的，就是患者入院时的某个特征与其预后指标之间的关系。

我们以前几天刚刚分享的一篇短文（短文链接）为例来讲讲这第三个步骤。在这篇论文中，研究者做的研究内容和过程都很简单：首先从电子病历库中提取527例曾就诊于克利夫兰诊所的进展期心力衰竭患者的临床资料，然后通过社保信息系统对研究人群进行了随访，分析了患者就诊时的中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）与全因死亡率的关系，最终发现在校正了多个预后因素之后，NLR仍然与患者的全因死亡率密切相关，NLR越高的患者，死亡风险也越高。这项研究就是一项典型的“三步曲”研究，花费极少，最终却能发表在影响因子为3.5分的Am J Cardiol上。

在论文中，小编特别想强调的是统计学分析，因为统计学是第三步研究的灵魂。单参数的分析方法，比如t检验、方差分析、卡方检验已经不能满足要求了，很多时候都需要研究者做多参数的分析：首先需要绘制Kaplan-Meier生存曲线，表明该指标与预后相关。然后再利用多参数的Cox风险比例模型，分析该指标是否与患者的预后独立相关。

很多临床统计研究的初学者可能不太了解为什么要做Cox风险比例模型，也不会解读Cox风险比例模型结果，这里就容小编来进行一番拆解。如前所述，这种研究指标与疾病预后的研究本质上属于观察性研究，因素不可避免地存在一些混杂因素。以上述研究为例，NLR越高的患者，NT-proBNP水平通常也较高。因此在采用Kaplan-Meier生存曲线分析NLR与患者预后的关系时，无法排除这里面有NT-proBNP的干扰。

打个简单的比方，为研究NLR与心衰预后的关系，研究者将以2.5为界，将心衰病人分为NLR增高组（A组）和降低组（B组），比较了两组的生存状况，结果发现NLR增高的患者预后普遍不好，本想就此得出NLR增高提示心力衰竭患者预后不良，但仔细想想，这个结论可能站不住脚。因为NLR增高的患者（A组）NT-proBNP也相对较高，那看官您说AB两组在生存上的差异到底是由于NLR，还是NT-proBNP造成的呢？或者说NLR在这里面有没有独立的贡献呢？

为证实NLR与心衰预后有独立的关联关系，就需要作者从统计学上对以NT-proBNP为代表的混杂因素进行校正，而最常用的方法就是Cox风险比例模型了。当然，Cox风险比例模型的数学原理我们不需要去深入了解。一般而言，我们仅仅需要在大脑中牢固树立“校正混杂因素”的概念，知道如何在统计软件中进行Cox风险比例模型分析，以及如何解读Cox风险比例模型的结果即可。

需要说明的是，校正哪些因素完全是由专业背景决定的。通常而言，校正的混杂因素越多，结果越有说服力，论文也越容易刊登在高水平的杂志上。当然研究的难度也随之加大，而这，不正是逐步深入，窥得真章的过程？

美捷登编辑：晋川

小医生发SCI系列

（一）从小论文做起

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（二）正确认识SCI

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（三）设计的严谨性

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