来自美捷登夏华向教授结合自身经验跟大家分享的有关论文素材来源的心得 

大多数跟我当年一样是身处科研、实验一线的研究生、博士后或刚刚毕业希望继续搞科研的年轻人，除了课题设计外，还要日以继夜的查看文献、学方法、做试验、分析结果。只有这些一线的“战士”才最了解自己的研究领域的各方面的现状和需要解决的问题，也只有这些“战士”才最需要论著。那么，写论著的素材（题目和数据等）从哪里来呢？其实，从上面的“查看文献、学方法、做试验、分析结果”

所有过程中都可以激发灵感，“查看文献”不仅可以优化课题设计，为出好结果、发好文章奠定坚实基础，还可以引发些英文综述的激情（已在其他帖中讲解）。“学方法、做试验”不仅可以加强理论知识、掌握实验技能、更能了解目前方法的不足和需改进的地方，从中思考是否可以改进、改良现有方法，甚至发明新的方法。“分析结果”更是极其重要。任何相关的结果都不应放过，如果实验材料和方法本身没有问题，所有结果都应该受到尊重和重视。很多新发现都是从看似无关的结果中得到的。

下面谈谈我发论著的经验。

我在博士及博士后的5 年里，主要从事幽门螺杆菌的研究。以第一作者发了10 多篇论著。这些论文大致可分三类。

第1章：既定实验的完美结局

我主要的课题分两个方面，幽门螺杆菌耐药性和幽门螺杆菌感染“根除治疗”后复发。

前一课题所发的主要论文有：

1. Prevalence of metronidazole-resistantHelicobacter pylori in dyspeptic patients. Xia HX, Daw MA, Beattie S, Keane CT,O'Morain CA. Ir J Med Sci. 1993 Mar;162(3):91-4. PMID: 8473130 [PubMed -indexed for MEDLINE]

2. Clarithromycin resistance inHelicobacter pylori: prevalence in untreated dyspeptic patients and stabilityin vitro. Xia HX, Buckley M, Keane CT, O'Morain CA. J Antimicrob Chemother.1996 Mar;37(3):473-81. PMID: 9182104 [PubMed - indexed for MEDLINE]

后一课题所发的主要论文有：

1、Recrudescence ofHelicobacter pylori after apparently successful eradication: novel applicationof randomly amplified polymorphic DNA fingerprinting. Xia HX, Windle HJ,Marshall DG, Smyth CJ, Keane CT, O'Morain CA. Gut. 1995 Jul;37(1):30-4. PMID:7672675 [PubMed - indexed for MEDLINE]

2、Recrudescence ofHelicobacter pylori infection in patients with healed duodenal ulcer aftertreatment with different regimens. Xia HX, Gilvarry J, Beattie S, Hamilton H,Keane CT, Sweeney EC, O'Morain CA. Am J Gastroenterol. 1995 Aug;90 :1221-5.PMID: 7639218 [PubMed - indexed for MEDLINE]

这些结果应该说是比较理想的，特别是后一课题，结果已足够博士毕业（在国外，不一定要发SCI论文才可毕业，但实验结果必须要达到Internal and External Examiners的要求）。所以我94年博士毕业，论文结果部分在95-96年发表，最后一篇在1999年才发。

第2章：仔细观察试验意外现象

幽门螺杆菌很“娇嫩”，但我无意中发现有些菌株是可以经受“锻炼”的，即从微需氧‘trained”到需氧。为此，我做了些验证试验，发了篇短文 Culture of Helicobacter pylori under aerobic conditions on solidmedia. Xia HX, Keane CT, O'Morain CA. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1994May;13(5):406-9. PMID: 8070454 [PubMed - indexed for MEDLINE]

这只是我“意外观察、意外收获”的开端，真正有给我惊喜的还是我到悉尼大学任高级研究人员(Senior Research Officer) 意外发现的结果。这里先埋个伏笔，以后会为大家详述。

刚到Prof. NJ Talley位于悉尼西郊的悉尼大学教学医院Nepen Hospital的实验室时，除了一张床，一套测胃肠道压力Barostat装置和一台给病人解闷的电视机外，几乎没有任何实验室所需的东西，包括试剂、移液管、冰箱、离心机等，更不用说我需要的细菌培养箱。而且，试验人员仅我一人，Prof. Talley是功能性疾病专家，但基本没做过基础研究。所以，对我来说，很基础的研究课题根本没有条件开展。因此，我只好利用我熟悉的幽门螺杆菌的培养、药敏和PCR技术来设计课题。

一般认为，幽门螺杆菌菌株在人体有排他性，即所谓“一人一菌”。我设计的课题就是要验证这一现象。因此就有了一项称之为“Mapping study”的研究项目，即从胃的不同部位（底、体、角、窦）取多个活检标本作幽门螺杆菌培养，病理、快速尿素酶试验、并采血备用。同时将临床、内镜诊断、病理等资料收集在设计好地CRF(临床记录表，或临床报告表)上。

澳洲做内镜病人不多，而且，进入课题的病人事先必须签Consent Form, 采血必须由注册的有资格的医务人员执行。所以，近三年才收集200多例。而幽门螺杆菌感染阳性率仅在40%左右（国内为60%左右）。我充分利用这些病人的活检标本和血清做的许多工作，发表了些“副产品”：

1、Metronidazole- and clarithromycin-resistant Helicobacter pylori indyspeptic patients in western Sydney as determined by testing multiple isolatesfrom different gastric sites. Xia HH, Kalantar J, Talley NJ.J GastroenterolHepatol. 1998 Oct;13(10):1044-9；

 2、High sensitivity andspecificity of a laboratory-based serological test, pylori DTect ELISA, fordetection of Helicobacter pylori infection. Xia HH, Kalantar JS, Wyatt JM,Adams S, Cheung K, Eslick GD, Talley NJ. Diagn Microbiol Infect Dis. 2000Feb;36(2):69-74.；

 3、Can helicobacterpylori serology still be applied as a surrogate marker to identify peptic ulcerdisease in dyspepsia? Xia HH, Kalantar JS, Mitchell HM, Talley NJ. AlimentPharmacol Ther. 2000 May;14(5):615-24；

 4、Demographic andendoscopic characteristics of patients with Helicobacter pylori positive andnegative peptic ulcer disease. Xia HH, Phung N, Kalantar JS, Talley NJ. Med JAust. 2000 Nov 20;173(10):515-9.

 然而，我原本设计的验证实验（genotyping）却因条件所限一直未能开展。正当我为此感到沮丧的时候，我在分析由病理科发出的病理报告结果时意外发现，绝大多数幽门螺杆菌感染的病人其胃角黏膜为胃窦型，而未感染的病人胃角黏膜为胃体型。这一发现使我欣喜若狂。因此，我和Prof. Talley决定在不告诉我们的意图的情况下让病理科同事严格按国际公的“Sydney标准”对所有病例重新阅片。

 结果，不但证实了我的原来的观察，还显示这一现象与胃萎缩性胃炎、胃肠化生（癌前病变）有关。为此，我“发明”了“Antralization”这一概念，发表在Am J Gastroenterol上（Antral-type mucosa in the gastric incisura, body, and fundus(antralization): a link between Helicobacter pylori infection and intestinalmetaplasia? Xia HH, Kalantar JS, Talley NJ, Wyatt JM, Adams S, Chueng K,Mitchell HM. Am J Gastroenterol. 2000 Jan;95(1):114-21.）

 此后，我完全放弃了原来设计的课题，全力投入在“Antralization”之中。这一“项目”成为我进入香港大学医学院的“敲门砖”，近500万港币的基金也由此而得。并相继发表了数篇有关论著：

1、Topographic association of gastric epithelial expression of Ki-67,Bax, and Bcl-2 with antralization in the gastric incisura, body, and fundus.．Xia HH,Zhang GS, Talley NJ, Wong BC, Yang Y, Henwood C, Wyatt JM, Adams S, Cheung K,Xia B, Zhu YQ, Lam SK．Am J Gastroenterol. 2002 Dec;97(12):3023-31；

2、Antralization at theedge of proximal gastric ulcers: does Helicobacter pylori infection play arole?Xia HH, Lam SK, Wong WM, Hu WH, Lai KC, Wong SH, Leung SY, Yuen ST,Wright NA, Wong BC.World J Gastroenterol. 2003 Jun;9 :1265-9.

3、Aberrant epithelialexpression of trefoil family factor 2 and mucin 6 in Helicobacter pyloriinfected gastric antrum, incisura, and body and its association withantralisation.Xia HH, Yang Y, Lam SK, Wong WM, Leung SY, Yuen ST, Elia G, WrightNA, Wong BC.J Clin Pathol. 2004 Aug;57 :861-6.

4、Antralization ofgastric incisura is topographically associated with increased gastricepithelial apoptosis and proliferation, but not with CagA seropositivity.Xia HH, WongBC, Zhang GS, Yang Y, Wyatt JM, Adams S, Cheung K, Lam SK, Talley NJ.JGastroenterol Hepatol. 2004 Nov;19(11):1257-63；

5、Pancreatic duodenalhomeobox-1 (PDX1) functions as a tumor suppressor in gastric cancer.Ma J, ChenM, Wang J, Xia HH, Zhu S, Liang Y, Gu Q, Qiao L, Dai Y, Zou B, Li Z, Zhang Y,Lan H, Wong BC.Carcinogenesis. 2008 Jul;29(7):1327-33. Epub 2008 May 13；

6、Alterations ofGastric Homeoprotein Expression in Helicobacter pylori Infection, IncisuralAntralisation, and Intestinal Metaplasia.Zhu S, Xia HH, YangY, Ma J, Chen M, Hu P, Gu Q, Liang Y, Lin H, Wong BC.Dig Dis Sci.2008 Aug 27. [Epub ahead of print]

目前，“Antralization or Antralisation”这一概念已被许多学者应用。我希望也相信将来在这方面会有更大的突破（我虽离开科研一线，但会时时关注）。

第3章：副产品

我在博士期间最大的收获莫过于“副”产品了。尤其是微生物方法学方面。另一实验室中国学者的课题需要大量幽门螺杆菌细胞作抗原（该学者老板每月根据细菌量付给我一定的报酬）。幽门螺杆菌固体培养生长缓慢，产量极低，而当时没有成熟的液体培养法。这就催生了我的第一篇方法学论著Enhanced cultivation of Helicobacter pylori in liquid media. Xia HX,English L, Keane CT, O'Morain CA. J Clin Pathol. 1993 Aug;46 :750-3. PMID:8408702 [PubMed - indexed for MEDLINE]

由于我们在幽门螺杆菌研究方面做得比较“有名”，许多国家的学者向我们要菌株。这就涉及到幽门螺杆菌菌株转运问题。幽门螺杆菌是一种微需氧，很难生存的细菌，没有合适的环境，很快就会死亡。为此，我在同事的启发和帮助下在实验室做了幽门螺杆菌生存试验，找到了合适的转运培养基。然后付诸实施。由此发热量偏方法学论著：

1、Determination of the optimal transport system for Helicobacterpylori cultures. Xia HX, Keane CT, O'Morain CA. J Med Microbiol. 1993 Nov;39(5):334-7.PMID: 8246249 [PubMed - indexed for MEDLINE]；

2、Transportation ofHelicobacter pylori cultures by optimal systems. Xia HX, Keane CT, Chen J,Zhang J, Walsh EJ, Moran AP, Hua JS, Megraud F, O'Morain CA. J Clin Microbiol.1994 Dec;32(12):3075-7. PMID: 7883907 [PubMed - indexed for MEDLINE]

与此同时，我也大胆“标准化”幽门螺杆菌药敏试验方法，发了论著Standardization of disk diffusion test and its clinical significancefor susceptibility testing of metronidazole against Helicobacter pylori. Xia H,Keane CT, Beattie S, O'Morain CA. Antimicrob Agents Chemother. 1994Oct;38(10):2357-61. PMID: 7840570 [PubMed - indexed for MEDLINE]。该“标准化”被多次引用。

此外，我也根据一时的想法做了一些小的试验（这些试验成功与否完全影响不到课题大局和毕业），发了两篇小文章：

1、Pre-formed urease activity of Helicobacter pylori as determined by aviable cell count technique--clinical implications. Xia HX, Keane CT, O'MorainCA. J Med Microbiol. 1994 Jun;40 :435-9. PMID: 8006937 [PubMed - indexed forMEDLINE]；

2、Comparison betweenMcCoy cell line and HeLa cell line for detecting Helicobacter pyloricytotoxicity: clinical and pathological relevance. Xia HH, Gallagher C, Hyde D,Talley NJ, Keane CT, O'Morain CA. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999 Nov;31:663-8. PMID: 10730556 [PubMed - indexed for MEDLINE]

本文作者: 夏华向

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