Science. 2010 Jul 23;329(5990):444-8.

Dnmt3a-dependent nonpromoter DNA methylation facilitates transcription of neurogenic genes.

Wu H, Coskun V, Tao J, Xie W, Ge W, Yoshikawa K, Li E, Zhang Y, Sun YE.



Department of Molecular and Medical Pharmacology, University of California Los Angeles (UCLA), Los Angeles, CA 90095, USA.



Abstract

DNA methylation at proximal promoters facilitates lineage restriction by silencing cell type-specific genes. However, euchromatic DNA methylation frequently occurs in regions outside promoters. The functions of such nonproximal promoter DNA methylation are unclear. Here we show that the de novo DNA methyltransferase Dnmt3a is expressed in postnatal neural stem cells (NSCs) and is required for neurogenesis. Genome-wide analysis of postnatal NSCs indicates that Dnmt3a occupies and methylates intergenic regions and gene bodies flanking proximal promoters of a large cohort of transcriptionally permissive genes, many of which encode regulators of neurogenesis. Surprisingly, Dnmt3a-dependent nonproximal promoter methylation promotes expression of these neurogenic genes by functionally antagonizing Polycomb repression. Thus, nonpromoter DNA methylation by Dnmt3a may be used for maintaining active chromatin states of genes critical for development.



Dnmt3a-依赖的非启动子DNA甲基化促进了神经基因的转录

Abstract

 DNA近侧启动子的甲基化以沉默细胞类型特异基因的方式促进谱系限制。但是，常染色质DNA甲基化经常发生在启动子外的区域。这种非近侧启动子DNA甲基化的机制还不清楚。这里我们显示了新的DNA甲基化转移酶Dnmt3a在产后神经元干细胞（NSCs）中表达，并且在神经发生中是必须的。对产后神经元干细胞的基因组范围分析显示Dnmt3a 占据并甲基化基因间区和含有近侧启动子侧翼的基因本体。启动子可以启动一系列的转录允许基因，其中很多编码神经发生的调节蛋白。令人惊讶的是，Dnmt3a-依赖的非近侧启动子甲基化启动了这些神经元基因的表达，这种作用是通过功能上拮抗Polycomb蛋白的抑制作用实现。 可见，Dnmt3a-依赖的非启动子DNA甲基化可能用于维持核染色质中发育关键基因的活性状态。

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