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屠呦呦获得诺贝尔自然科学奖的方法论意义(修订版)

已有 2525 次阅读 2015-10-6 08:10 |个人分类:核心技术|系统分类:科研笔记|关键词:自然科学,诺贝尔奖,,屠呦呦| 诺贝尔奖, 自然科学, 屠呦呦

吴国林

2015年10月5日第一稿,10月7日再修订。

1、简历

屠呦呦获得诺贝尔自然科学奖,不能不说,我们先看一下她的基本简历:

屠呦呦,女,19301230生,生于宁波鄞州

屠呦呦老家就在天封塔对面,位于开明街和莲桥街之间。屠呦呦家的老房子还在,不过早就没有住了,老邻居也都已经搬走了。但尚有几排老房子依然遗世独立着,像屠呦呦一样,沉浸在自己的平静世界中。

 

 

      海曙区的开明街26号,屠之旧居

 

1951年,屠呦呦考入原北京医学院医学系,是当时比较冷门的专业——生物药学

 

[注:  1946年7月,北京大学在北平复校。北平临时大学补习班第六分班连同附属医院一同并入北京大学,成为北京大学医学院。1952年,全国高等学校院系调整,北京大学医学院脱离北京大学,独立建院并更名为北京医学院。1959年北医被国家确定为全国十六所重点院校之一。1984经国务院批准,在全国重点建设10所大学,北京医学院是唯一所医科学校。1985年学校更名为北京医科大学

      1996年8月28日,北京医科大学正式通过了国家首批“211工程”建设项目的论证。2000年4月3日,北京医科大学与北京大学正式合并,组建新的北京大学。2000年5月4日,北京医科大学正式更名为北京大学医学部 。]

1955年,毕业于北京医学院(现今北京大学医学部)。毕业后被分配到当时的中医研究院工作。由于屠呦呦的专业属于西医,单位送她到中医学习班,用两年半的时间系统地学习中医药

 

 

[评:这是新中国建立之后培养的大学生!而且北京医学院是原来临时的一个大学并入北京大学,后又在院系调整中独立出来,最后在985建设中又重新并入北京大学。而中西医结合!这也表明新中国的大学教育仍然是高水平的!并不是有的人动不动就说民国时期的教育多么好!

]

 

1980年聘为硕士生导师,2001年聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究,突出贡献是创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素。

[评:2001年才聘为博士生导师,也就是她71岁!这再一般的大学都是相当晚的了!而且退休了]

呦呦鹿鸣,食野之蒿”,这是《诗经》中的名句,是屠呦呦名字的出处,而鹿儿所食的那株野草,就是青蒿。

[评:牛人的名字“呦呦”居然出自诗经,这个真是天意!没有办法!而且与“蒿”有联系!]

20119月,获得拉斯克奖。这是中国生物医学界当时获得的世界级最高级大奖。

201510月,屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖,理由是她发现了青蒿素,这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。屠呦呦也第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、第一位获得诺贝尔生理医学奖的华人科学家

今年85岁的屠呦呦,中国中医研究院(现为中国中医科学院)终身研究员兼首席研究员,青蒿素研究开发中心主任。


一无博士学位,二无出国留学经历,三无“中科院院士”。


[评:无博士,无出国留学,无院士,这个有意思!]

 

 

   另外:屠先生本人署名的SCI论文仅4篇文章,最早一篇1982年的,最晚一篇2011年。

 

     [评:按这一状况,目前国内许多211、985大学的教授条件都难上,更不用说,上院士。

     但问题是,她获得了诺贝尔自然科学奖!这是真的。反思

     ]

 

 

2坚强的个性

屠呦呦生活上是个粗线条,不太会照顾自己,一心扑在工作上。 

有屠呦呦的几件趣事:

只要她喜欢的事情,就会努力去做。在青蒿素研究上,屠呦呦花费了无数精力。屠呦呦后来身体不太好,与当时长期做实验有关。接到“523”项目的时候,她女儿才三岁,为了不影响研究,她把孩子交给老母亲抚养。

有一次,她的身份证找不到了,让我帮忙找找,我打开她的箱子,发现里面东西放得乱七八糟的,不像一般女生收拾得那么停当。

她家务事不灵光,成家后,买菜、买东西之类的事情基本上都由先生做。

 

3、研究的过程与方法

正值美越交战,两军深受其害。越南部队因疟疾造成的非战斗减员远远超过了战斗造成的伤亡损失。越南北方部队开赴南方战场,经过一个月的长途行军后,有的团级部队真正能投入战斗的只剩两个连。其余都是因为感染疟疾,或死于行军途中,或被送往后方治疗。

疟疾同样成为美军的梦魇。据越战后公开的资料记载,1965年,侵越美军的疟疾年发病率高达50%1967年到1970年的4年中,感染疟疾的侵越美军人数竟有80万人。

疟疾,在今天的中国已经基本绝迹了。多数人对它的认知来自于反映战争年代或者更久远年代的影视剧或文学作品:它又称为打摆子,发起病来一时高烧焚身,一时如坠冰窟,颤抖不止……

 

据说,当时的越共总书记胡志明亲自到北京,向毛泽东提出请中国支援抗疟疾药物和方法。在长征时期曾感染过疟疾、深知其害的毛泽东回答说:“解决你们的问题,也是解决我们的问题。”这正值“文革”期间,毛主席和周总理下令,一个旨在援外备战的紧急军事项目启动,联合研发抗疟新药。

这段故事未见文字记载,但在此后参与抗疟疾药物研发的医药工作者中口口相传。曾参与过中越疟疾疫情调查的军事医学专家方辉(化名)告诉记者,毛泽东的这句话是有现实依据的。疟疾在当时的中国也是一种恶性传染病,1969年到1971年是高发年,其中1971年就有4000多万人感染疟疾。

不过,1967年开始的集全国医药科研力量进行抗疟疾研究,确实是发端于援越抗美1967523,中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议,组织60多家科研单位协力攻关,并制定了三年科研规划。防治抗药性恶性疟疾被定性为一项援外战备的紧急军工项目,以523开会日期为代号,称为“523任务,一直沿用下来。

据说中国的那会儿老科学家基本都被斗倒了,所以项目里净是中青年。时年39岁的中国中医研究院中药研究所的屠呦呦加入中医药协作组。

 

[评:有人说,如果没有“文革”,那些老科学家会搞出青蒿素。我不以为然。事实上,真正的科学创新,是年青人之事,老人太守旧!]

 

研究方向是什么?

研究方向之一就是从中药古方里找,在成百上千种中药里,青蒿一直表现不好,一直就不是首选。

[评:中药方相当有价值!是经验总结!]

青蒿素的成果,出自40多年前我国一项被命名为“523”的疟疾防治科研项目。那个科研团队,包括7个省市、60多家科研机构、超过500名科研人员,这其中就有来自中医研究院的屠呦呦。她被分在了中医药协作组,主要从中医角度开展实验研究。

1969年,屠呦呦任科技组组长。19691月开始,屠呦呦和课题组成员便筛选了2000余个中草药方,整理出了640种抗疟药方集。他们以鼠疟原虫为模型检测了200多种中草药方和380多个中草药提取物。这其中,1969年青蒿引起了屠呦呦的注意,它能有效抑制寄生虫在动物体内的生长,但疗效却不持续,为了找到答案,屠呦呦又一头扎进文献堆。

[评;当时,屠呦呦是课题组的组织者吗?一个小组长。]

青蒿在民间又称作臭蒿和苦蒿,属我国南北方都常见的菊科草本植物。早在公元前2世纪,先秦医书《五十二病方》已经对它有所记载;李时珍的《本草纲目》则说它能治疟疾寒热。公元340年,东晋的葛洪在中医方剂《肘后备急方》一书中,首次描述了它的抗疟功能:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。

[评:中国古人有许多科学技术记载,是否有效?都必须经过现代科学的检验。这仅仅是一个启发!这是灵感!后来还需要艰苦的科学探索!]

古人为何将青蒿绞取汁,而不用传统的水煎熬煮中药之法?屠呦呦意识到,高温提取可能破坏了青蒿中的活性成分。于是,她重新设计了实验过程,改用沸点较低的乙醚为溶剂。

[评:用沸点较低的乙醚为溶剂,这是解决问题的关键,这是创新!]

经过190次的失败,1971年,屠呦呦课题组在第191次低沸点实验中发现了抗疟效果为100%的青蒿提取物。1972年,该成果得到重视,研究人员从这一提取物中提炼出抗疟有效成分——青蒿素1972年又分离出新型结构的抗疟有效成分青蒿素,1979年获国家发明奖二等奖

[评:请注意这里,仅是一个国家发明奖的二等奖。当时,我们国家的有关人才,也没有想到屠所作出的贡献会是世界最顶级的科学贡献!而被认定是技术发明!也就是说,当时人们还不知道,那真正的科学创新、哪怕一点点,是多么重要!]

 

找到方法之后就要提纯!这要用到现代医学的方法!

屠呦呦组里的一个人1972年底率先得到了青蒿素II”结晶,另外有云南和山东省药物研究所分别在19734月和12月得到黄蒿素(云南)和黄花蒿素(山东)。后来1974年鉴定,认为这三种东西都是一个物质,都叫青蒿素

本来,无论按照方法还是纯化,屠呦呦小组都是最早的,如果她在纯化后也能立马发文章的话,估计也省了日后很多麻烦。但撇开这事不提,屠呦呦最落人把柄的,是她组的青蒿素II临床试验结果奇差

云南与山东的青蒿素做临床试验都获得效果好、副作用小的评价,可屠呦呦组的8例临床试验却在其中5例恶性疟患者身上出现1例反复、2例无效、2例心脏毒性反应的不良结果,不得不把试验停掉。据此,云南和山东都认为屠呦呦当时所得的青蒿素II其实根本不是抗疟有效单体,所以真正的青蒿素是由他们首先提纯得到的。

另外,他们还强调为什么他们的产物效果好呢,是因为他们获得青蒿素的方法跟屠呦呦不一样,所以说他们不是从屠呦呦1972年会议报告受到的启发,所以他们其实是独立想出来的,跟屠呦呦无关,所以屠呦呦没道理成为青蒿素的唯一发现者。

为什么屠呦呦小组最初得到的青蒿粗提物抗疟效果显著,而进过纯化的提取物临床试验却出奇的糟糕?曾参与当年项目的化学家吴毓林猜想,原因也许出在原料植物的选择上——中药药材中有两种所谓的青蒿,黄花蒿(Artemisia annua)和青蒿(Artemisia apiacea),现在知道仅黄花蒿中含有青蒿素,而且黄花蒿中青蒿素的含量与产地大有关系,中国北方产的黄花蒿中青蒿素含量极低。因此,也许是屠呦呦组前后采用的药材产地不同,造成了药效的天壤之别。从这个角度来说,当时屠呦呦其实都没有搞清到底该用哪种植物提取……

[评:一种中草药,是否有那样的成份,需要相关的检验,而不是凭感觉!

事实上,科学史上,最初的日心说的测量精度还有原来地心说的精度高,但日心说是更加科学的理论。

需要注意的是,中医有时会把黄花蒿当成青蒿来用,由于汤药经过煎煮,而青蒿素遇高温就会失效,所以使用中医方法的青蒿来治疟疾,是不会有效果的。之所以有的中医验方对疟疾是有用的,那是因为多种药物的共同作用,甚至还包括病人本身的身体状况。并不是说,中医治疗疟疾有多大的把握。事实上,康熙皇帝曾经得了疟疾,御医们都束手无策,最后还是由传教士用进口的金鸡纳治好的。

]

 

后来屠呦呦他们还是发了论文的,1977年第一篇中文论文,以青蒿素协助组作为集体笔名, 1982年发表英文论文,集体笔名青蒿素及其衍生抗疟药合作组。这种貌似公平、实际上严重不公的署名方法真是为日后的纷争埋下地雷阵了。

 

4、从结构是什么,到合成它

1973年初,北京中药研究所拿到青蒿素的结晶,寻找能够解开其结构的有机化学家。要了解化合物的结构,首先要测它的分子式和分子量,确定其类型。

确定分子量需要高分辨率质谱仪,但我们没有,当时只有一个60兆的核磁共振仪和红外光谱。于是,就不得不用测定分子量的最古老方法,即樟脑冰点降低法,但重复性不好。周维善说,后来打听到北京某部有高分辨质谱仪,请该单位做出质谱后,才把分子量定了下来,再结合碳氢分析数据把分子式确定下来,这是一个有15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的化合物,我们也证明它是一个倍半萜类化合物。

下一步就是通过对各种光谱数据的解读,将各个结构单元拼凑起来,也就是说,要凭借大脑将42个原子的结构想象出来。问题是,42个原子有相当多种可能的结构,究竟哪一种是正确的结构呢?这需要靠化学家的尝试、直觉和想象

周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应,最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构,而且,这个药物的分子中不含氮,突破了60多年来西方学者对抗疟化学结构不含氮(原子)就无效的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中,奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。

结构测定的工作在1976年就基本结束了,因为卫生部保密的要求,3年后,论文《青蒿素的结构和反应》才发表在19795月出版的《化学学报》上,但没有申请专利。

按照国际惯例,如此重要的药物化学结构应该先申请专利、再发表论文。但是,由于历史和体制的种种原因,当时的中国没有专利制度,从政府官员到科学家,基本上都没有知识产权的概念。这是一个遗憾。

青蒿素的结构做出来后,北京大学的有机化学家邢其毅教授对周维善说:你的结构是做出来了,但我还不能相信,你要把它合成出来,而且合成出来的物质与天然产品一样,我才能相信你的结构是对的

其实,在青蒿素的结构测定完成之时,周维善已经考虑到了它的合成。因为这个结构是根据光谱数据解读出来的,也是由光谱数据证明的,还是一个相对构型,究竟对不对,还需要通过实验全合成了,证明对了,才能说这是青蒿素的绝对构型,这才是最后的证明

1978年,全国科技大会制定的科技规划中提出了青蒿素的全合成。作为结构测定的主持单位,中国科学院上海有机化学研究所承担了该项任务,1979年初,周维善、许杏祥等组成攻关小组,开始了历时5年的探索之路。

在青蒿素的全合成设计中,最关键的一步是如何加入过氧基团,在试过多种方法后,许杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作为合成的起始物。经过许杏祥和朱杰的细心努力,青蒿素的合成终于实现了,合成的青蒿素与天然青蒿素完全一致,这样才称得上青蒿素的全合成。

1984年初,他们实现了青蒿素的全合成,他们的论文《青蒿素及其一类物结构和合成的研究》发表在1984年第42期的《化学学报》上。

[评:科学研究要问,是什么?还要知道,如何做出来。这才是真正的科学研究。

而且在科学研究中,必须有想象和直觉等非自然科学的思维方式]

 

5、获奖的理由

 

虽然有许多争论,屠呦呦这次获得诺贝尔自然科学奖,主要有三点依据:

一是谁先把青蒿素带到523项目组;

二是谁提取出有100%抑制力的青蒿素;

三是谁做了第一个临床实验。

[评:(1)这有意思的是,在“文革”期间,居然有两弹一星,还有诺贝尔自然科学奖!反思呵!  

1958毛泽东说: "中国医药学是一个伟大的宝库,应当努力发掘,加以提高。"

(2)中国古代的许多经验记载,并不都是真的,仍然需要现代科学的解读和检验。

(3)要中医来说,中西医结合应当是一条重要的发展方向!

这里涉及到如何界定中医、西医、现代医学等问题]

 




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