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DNA秘密之一字之差篇
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DNA双螺旋结构被揭示以后，我们已经能够回答基因是什么的问题，接下来的问题是，基因是如何发挥它的作用的？在回答这个问题时，我们先看一个关于“分子病”的故事。
上个世纪初，芝加哥一个20岁的黑人大学生因咳嗽、发烧被送进医院。病人感到虚弱和头晕，并有头痛。一年以来，他一直感到心悸和气短。医生赫里克在对他进行体检时了解到，他从小经常小腿上长疮，而且不易愈合。经过仔细检查发现，病人患的是贫血病。
奇怪的是，他的贫血病非常特殊，血液中的红细胞形状异常，许多都变成了镰刀形。医生对化验结果感到非常困惑，无法解释这种疾病。他当时在病例报告中写到：“一个严重贫血病患者血液中有许多细长和镰刀形奇异红细胞”，认为红细胞本身的组成中某些尚未认识的变化可能是决定性因素。这种被称为镰刀形细胞贫血病的其他病例，在赫里克医生的报告发表以后接踵而至。在1000个黑人中约有四人要患镰刀形红细胞贫血病。在过去，镰刀形红细胞贫血通常是一种致命的疾病，病人往往在３０岁以前就死亡，这是由于感染、肾功能衰竭、心力衰竭或形成血栓引起的。约有百分之八的美国黑人红细胞会发生“镰刀化”，但最终发病的比例还是比较低的。约有四十人中会发生一例慢性贫血病。
这种镰刀形红细胞贫血病尽管在20世纪初就被人们注意到，但真正被人们认识到其实质，已经是50年后的事了。上文我们曾经提到，鲍林曾两次获得诺贝尔奖，一次是化学奖，一次是和平奖，但事实上，他对生物学的贡献也是不可忽视的。除了阐明了蛋白质的α－螺旋结构之外，就是证明人体中的遗传疾病可以追踪到突变作用基因的作用而形成的不正常蛋白质。1949年，鲍林的实验室证明了“镰刀化”是由于镰刀形红细胞贫血症患者血红蛋白分子中的变化引起的，从而认定其“显然是一种分子病”。尽管如此，鲍林等仍未获得分子内变更的精确情况。
直到1957年英格拉姆用其能力证明，在镰刀形红细胞中，其血红蛋白与正常细胞的不同之处，仅在于血红蛋白300个氨基酸中有一个氨基酸发生了变动：一个缬氨酸残基取代了一个正常的谷氨酸残基。
在如此复杂的人类中，能够发现一个与血红蛋白编码的基因相关的精确突变，一个真正的点突变，且以孟德尔隐性遗传方式传递，这也足以让分子遗传学家们兴奋不已了，这让人们相信，分子遗传学有意义的研究成果，不都是发生在像噬菌体体这样简单的生物中的。原来人类也是很好的遗传学观察材料。
随后的遗传密码表诞生之后，果然应验了英格拉姆的假设，镰刀形细胞贫血症的祸根果然在编码蛋白质的基因中一个碱基发生了变化，可以说是“一字之差铸大错啊。”
镰刀形细胞贫血病是如何发生的，好好的细胞怎么就变成镰刀形了呢？
红血球中含有大量血红蛋白，血红蛋白可以结合氧气，将它运到身体的各个组织，再把氧气卸下来以维持细胞的生命活动。然后，血红蛋白将代谢中产生的二氧化碳送到肺部，以呼出体外。
现代研究发现，镰刀形细胞贫血病患者的血红蛋白和正常人的血红蛋白物理化学性质有区别。让两种蛋白质在电场中由负极向正极“赛跑”，发现正常血红蛋白比病态血红蛋白跑的快一些，经过分析得出的结论是，镰刀形细胞血红蛋白比起正常血红蛋白来，每个分子多了２～４个正电荷。进一步进行血红蛋白氨基酸分析发现，正常血红蛋白和病态血红蛋白只差一个氨基酸，在正常血红蛋白分子中有一个谷氨酸，当它变成缬氨酸后，血红蛋白就不正常了。这个改变虽然很小，引起的变化可非同小可。
在病态下，不带氧的血红蛋白溶解度显著降低。它们原本是均匀地分布在细胞中，现在却聚到了一起，像一堆乱麻，使圆形的红血球变成了弯弯的，就像割麦子的镰刀。镰刀形细胞出现在小血管中时，恶性循环就会开始。血管被堵塞后就会造成低氧浓度的局部区域，因此更多血红蛋白会变成脱氧形式，从而发生更多的镰刀化。
镰刀形贫血病是一种遗传性疾病，说到底是由遗传物质发生改变引起的。它是第一个在分子水平被揭示的疾病，是名副其实的“分子病”。它的发现，使人们第一次将孟德尔遗传学、突变、基因产物的精确改变联系起来看问题。为基因作用方式的揭示，遗传密码破译奠定了基础。
镰刀形细胞贫血病患者的血红蛋白分子为什么会改变？一般带有镰刀形细胞特性的人对疟疾具有抗性，这怎么解释呢？据说有些地方的非洲人不怕蚊子咬，不易被传染疟疾，很可能他们带有抗疟疾的基因。有趣的是，在非洲，疟疾的发生率和镰刀形基因的机率之间有密切的关系。科学家们认为，镰刀形基因的高发率是由于抗疟疾的保护作用引起的。非洲某些地区疟疾很利害，疟疾的致死率更高。可见，患镰刀形细胞贫血病在人类适应环境进化上，还有一点积极意义呢！
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