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芬太尼:被中美元首会晤捧红的镇痛药物 精选

已有 3934 次阅读 2018-12-4 10:19 |个人分类:科研笔记|系统分类:科普集锦| 中美元首会晤, 芬太尼, 毒品

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芬太尼(Fentanyl)的分子结构式

121日,中美两国元首会晤后,王毅外长在布宜诺斯艾利斯举行中外记者会,介绍中美元首会晤情况。王毅外长说“双方还同意采取积极行动加强执法、禁毒合作,包括对芬太尼类物质的管控。中方迄今采取的措施得到了包括美国在内国际社会的充分肯定。中方决定对芬太尼类物质进行整类列管,并启动有关法规的调整程序。”随后白宫也发布了会晤声明,白宫说“中国以一种高尚的人道主义姿态,同意将芬太尼指定为一种受控物质,这意味着向美国出售芬太尼的人将受到中国法律规定的最高刑罚。”中美两国领导人会见,排在声明第一位的居然不是大众所熟知的贸易问题、高通并购和半岛局势等热点问题,而是一个对中国大众相当陌生的名词:芬太尼(Fentanyl)。这个“芬太尼”到底是个什么鬼?

一款历经五十多个春秋的止痛药

芬太尼(Fentanyl),属于苯基哌啶类麻醉镇痛药物,化学名称N-[1-(2-苯乙基)4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺,一般制成枸橼酸盐。自1804年德国化学家塞特纳发现吗啡,人们相继合成了海洛因、可待因、哌替啶(杜冷丁)等阿片类镇痛药物。上世纪60年代,Janssen课题组在分析了吗啡和哌替啶的分子结构后,发现两者分子结构都含哌啶环,推测这类镇疼药的功能结构单元应该是哌啶环。他们经过分子结构优化,以N-苄基-4-哌啶酮为起始原料,于1963年首次完成了芬太尼(Fentanyl)的全合成。由于在药物分子结构中引入亲脂性强的苯环,该药具有起效迅速,作用时间短等特点。随后他们再接再厉,相继合成舒芬太尼、瑞芬太尼等芬太尼系列药物

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芬太尼(Fentanyl)能激活μ型阿片受体,作用强度大大高于吗啡。芬太尼效价为吗啡的100倍,而芬太尼与舒芬太尼、瑞芬太尼的效价比为1:121:1.2。芬太尼族类镇痛药镇痛作用主要是通过激活μ1型受体介导的,但同时也会激活部分μ2型受体和δ受体,后两者被认为主要涉及到对呼吸动力的抑制作用。主要用于治疗手术期间和术后管理的严重疼痛,也可用于治疗慢性疼痛。适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后和手术过程中的镇痛;也用于防止或减轻手术后出现的谵妄;还可与麻醉药合用,作为麻醉辅助用药。

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国内芬太尼系列产品制药公司主要包括:人福医药、恩华药业和羚锐制药。据报道, 2017年度,人福医药公司的芬太尼系列产品销售收入超过人民币20亿元;其中出口销售收入约为人民币500万元,主要出口至斯里兰卡、厄瓜多尔、菲律宾、土耳其等国家或地区,并不包括美国。恩华药业公司芬太尼产品市场占有率小,并不出口。羚锐制药的产品是芬太尼透皮贴剂。

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强力止痛药芬太尼竟沦为致命毒品

芬太尼系列产品属于受到严格管制的麻醉药品。在国内流通方面,实行“定点生产企业→全国性批发企业(有资质)→区域性批发企业(有资质)→医疗机构”的购销流程”。同时,国家药品监督管理局按照1988年联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药品公约,对本国麻醉药品和精神药品的生产及进出口严格管控。据国家禁毒办称,20122015年间总计仅发现芬太尼类物质6份,而在2016年发现的新精神活性物质中,芬太尼类物质有66份。因此,从201731日起,公安部、卫计委、国家食药总局决定将卡芬太尼、呋喃芬太尼、丙烯酰芬太尼、戊酰芬太尼四种物质,列为非药用类麻醉药品和精神药品管制品种。芬太尼类药物是一种可以迅速翻新和衍生新品种的物质,成为增长最快最多的阿片类药物。

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一场打击芬太尼毒品的美国“鸦片战争”

芬太尼的滥用是一个世界性的公共卫生问题。尤其在美国,芬太尼类药物除了用于治疗严重疼痛外,还被滥用成为街头贩卖的毒品,常常被与海洛因或其他毒品混合使用。在美国西弗吉尼亚、新罕布什尔、肯塔基、俄亥俄等州,每年有许多人因吸食芬太尼类毒品致死。芬太尼药物的泛滥,已经成了美国的一大公害,引起特朗普政府的关注,他怒斥芬太尼类药物危机是美国“健康紧急状态”,美国“国耻”和“人类悲剧”。美国缉毒机构根据侦查贩卖芬太尼类药物的线索,怀疑是中国把芬太尼出口到美国的,要求中国的执法机关积极核查,并及时地反馈给美方,请求中国助战帮忙。美国打击芬太尼类毒品,被网友戏称是美国的“鸦片战争”。

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 中美联手共同应对芬太尼类毒品的走私和滥用

关于芬太尼类“实验室毒品”的毒品治理,中美一直在密切合作。20181127日,外交部发言人耿爽曾就这种芬太尼类“实验室毒品”表态。他说,中方一直高度关注并积极采取有效措施应对芬太尼类物质的走私和滥用问题,包括芬太尼类物质在内的毒品问题是全球性问题,合作打击毒品犯罪是国际共识。中国政府高度重视毒品问题的全球共治,在联合国禁毒公约和本国法律框架内,积极与包括美方在内的各国开展合作。禁毒合作也一直是中美执法安全合作领域的亮点和典范。我们愿意继续加强与美方在这一领域的沟通与合作。

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相关资料:芬太尼药品使用说明书

分类名称

 一级分类:神经系统药物 ;二级分类:镇痛药物; 三级分类:强镇痛药 

  药品英文名 Fentanyl

  药品别名 :多瑞吉、枸橼酸芬太尼、DurogesicFentanylCitrateSublimaze

  药物剂型

1.贴剂:25μg50μg75μg100μg2.注射剂:0.05mg(1ml)0.1mg(2ml)

  药理作用 

芬太尼为阿片受体激动剂,属强效的麻醉性镇痛药。其作用机制至今尚未充分了解。可能是通过作用于中枢神经系统内的阿片受体而起效。并已观察到阿片类药可选择性地抑制某些兴奋性神经的冲动传递,发挥竞争性抑制作用,从而解除对疼痛的感受和伴随的心理行为反应。本药的作用机制与吗啡相似,但作用强度为吗啡的6080倍。与吗啡和哌替啶相比,其作用迅速,维持时间短,不释放组胺,对心血管功能影响小,能抑制气管插管时的应激反应。芬太尼对呼吸的抑制作用弱于吗啡,但静脉注射过快也易抑制呼吸。有成瘾性。其呼吸抑制和镇痛作用可被纳洛酮拮抗。

  药动学 

口服可经胃肠吸收,但临床一般采用注射给药。静脉注射1min即起效,4min达高峰,作用持续3060min。肌内注射约78min起产,可维持12h。肌内注射生物利用度67%,蛋白结合率80%。可透过胎盘屏障。分布容积为3.55.9L/kg,清除率为每分钟1121ml/kg。主要在肝脏代谢,约10%的原形药与代谢产物由肾脏排出。半衰期约3.7h。本药透皮贴剂可持续72h系统地释放芬太尼,释放速率保持恒定。在开始使用透皮贴剂时,血清芬太尼的浓度逐渐增加,在1224h内达到稳定,并在此后保持相对稳定达直至72h。芬太尼的血清浓度一般在首次使用透皮贴剂后的2472h内达到峰值。血清浓度与透皮贴剂的大小成正比。在持续使用同样大小的72h贴剂时,血清浓度保持稳定。使用透皮贴剂时,皮肤温度升高可使血清芬太尼浓度升高,当皮肤温度升至40时,血清芬太尼浓度可能提高约1/3。取下透皮贴剂后血清芬太尼浓度逐渐下降,大约17(1322)h内下降50%。与静脉注射相比,通过皮肤持续吸收芬太尼的方法,其药物浓度的降低比静脉注射法缓慢。

  适应证 

1.适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后及手术过程中的镇痛,也可用于防止或减轻手术后出现的谵妄。2.还可与麻醉药合用,作为麻醉辅助用药。3.与氟哌利多配伍制成“安定镇痛剂”,用于大面积换药及进行小手术。4.芬太尼透皮贴剂适用于须持续应用阿片类镇痛药的癌症痛或慢性疼痛患者,而这些患者的疼痛用解热镇痛药、阿片类合剂、甾类镇痛药或间断给以短效的阿片类镇痛剂不能有效控制时。

  禁忌证 

1.禁用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾患、重症肌无力以及有呼吸抑制的患者。2.脑部肿瘤或颅脑损伤引起昏迷的患者禁用。3.两岁以下小儿禁用。4.心律失常者禁用。

  注意事项 

1.慎用:(1)心律失常患者;(2)胃肠道手术后蠕动功能未恢复者;(3)惊厥或有惊厥史的患者;(4)精神失常有自杀倾向者;(5)脑外伤‘颅内高压或颅内病变者(可使呼吸抑制或颅内压升高更严重,给药后瞳孔缩小,对光反射不明,可因而延误确诊)(6)肝肾功能不全者;(7)甲状腺功能低下者;(8)恶病质者;(9)儿童、老年人;(10)孕妇。2.药物对儿童的影响:儿童对本药清除缓慢,半衰期延长,容易引起呼吸抑制,故用量应低于常用量。此外,12岁以下儿童或18岁以下体重不足50kg的患者应慎用透皮贴剂。3.药物对老人的影响:老年患者对本药清除缓慢,半衰期延长,容易引起呼吸抑制,故用量应低于常用量。4.药物对检验值或诊断的影响:(1)可使脑脊液压升高。(2)可使胆道括约肌收缩,胆管内压上升。(3)可使血浆淀粉酶和脂肪酶均升高。(4)可使血清碱性酸酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、胆红素、乳酸脱氢酶等测定出现假阳性升高,故需停用本药24h以上才能进行前述项目的测定。5.用药前后及用药时应当检查或监测:给药过程中应监测呼吸和循环功能,尤以呼吸最为重要。6.本药为国家特殊管理的麻醉药品,务必严格遵守国家对麻醉药品的管理条例来进行管理。7.本药的药液有一定的刺激性,不得误入气管支气管,也不得涂敷于皮肤和黏膜表面。8.氟哌利多2.5mg和芬太尼0.05mg的混合液肌内注射,可使患者保持安静,对外界环境漠不关心,但仍能合作,故常小量肌内注射用于麻醉前给药。9.在单胺氧化酶抑制药(如呋喃唑酮、丙卡巴肼)停用14天以上才能给予本药,且应先小剂量(常用量的1/4)试用。10.使用透皮贴剂时,用药部位应选在锁骨下胸部洁净处,最好选在无毛发的部位。11.使用贴剂的患者,其他阿片类及镇静药用量应减少1/312.发热可增加贴剂中芬太尼的释放及皮肤通透性,故发热患者贴剂剂量应减少1/313.使用贴剂者在停药后,血清药物浓度逐渐下降,所以出现严重不良反应的患者应在停用贴剂后继续观察24h14.使用贴剂的患者,严禁驾车或操作机器。15.戒断症状处理原则是逐渐停药,用量递减,或改用二苯甲烷类药(如美沙酮)作过渡。16.硬膜外给药用于镇静时,可引起全身瘙痒,作用持续3.36.7h后,仍有呼吸频率减慢和潮气量减小的可能,应及时处理。17.逾量时的征象,较多见的有:(1)神智恍惚、激动不安、思路紊乱,提示中枢神经供氧不足。(2)皮肤湿冷、血压降低、心动过缓,提示循环虚脱。(3)呼吸频率慢、每分通气量不足,提示已发生呼吸抑制。(4)困倦、晕眩疲乏、瞳孔缩小,常提示药效尚未完全消失。18.过量中毒的处理:出现肌肉强直者,可用肌松药或吗啡拮抗药(如纳洛酮、烯丙吗啡等)对抗;呼吸抑制时立即采用吸氧、人工呼吸等急救措施,必要时亦可用吗啡的特效拮抗药,如静脉注射纳洛酮0.0050.01mg/kg;心动过缓者可用阿托品治疗;芬太尼与氟哌利多合用产生的低血压,可用输液、扩容等措施处理,无效时可采用升压药,但禁用肾上腺素。

  不良反应 

1.一般不良反应与吗啡相似,有眩晕、恶心、呕吐等。长期应用可产生依赖性,但成瘾性较弱。3.大剂量或静脉注射可能产生胸壁肌强直。可用纳洛酮或肌松药对抗。静脉注射过快时,可出现呼吸抑制和延迟性呼吸抑制。

  用法用量 

1.麻醉前给药:于麻醉诱导前3060min肌内注射0.050.1mg2.麻醉辅助或麻醉诱导:成人首次静脉注射0.050.1mg。每隔23min重复给药1次,直到效果满意。危重患者和老年人用量应减量至0.0250.05mg。麻醉辅助维持量0.0250.05mg,静脉注射或肌内注射。3.静脉复合麻醉:首次剂量可达0.20.3mg,总剂量可达0.52mg4.本品比吗啡更具有脂溶性:静脉注射100μg后几乎立即起效,但最大的镇痛作用和呼吸抑制几min不可能出现。平均持效时间为3060min,术前未给药者,镇痛作用仅能持续1020min,如加量50μg则可使疼痛减轻达46h5.各种剧痛:一般肌内注射每次0.1mg6.儿童用药:2岁以下禁用,212岁按体重给予0.0020.003mg/kg7.对难治性慢性疼痛:可使用透皮贴膏,每小时可用25100μg 

 药物相应作用 

1.与中枢抑制药,如催眠镇静药(巴比妥类、地西泮等)、抗精神病药(如吩噻嗪类)、其他麻醉性镇痛药以及全麻药等有协同作用,合用时应慎重并适当调整剂量。2.利托那韦会增加本药的毒性(如中枢抑制、呼吸抑制)3.与肌松药合用时,肌松药的用量应相应减少。肌松药能解除本药引起的肌肉僵直,但有呼吸暂停时,又可使呼吸暂停的持续时间延长,此时应识别呼吸暂停是中枢性的、外周性的、还是由本药所致。4.本药不宜与单胺氧化酶抑制药(如呋喃唑酮、丙卡巴肼、反苯环丙胺)合用,否则会发生难以预料的、严重的并发症,临床表现为多汗、肌肉僵直、血压先升高后剧降、呼吸抑制、发绀、昏迷、高热、惊厥,终致循环虚脱而死亡。5.M胆碱受体阻断药(尤其是阿托品)合用时,不仅使便秘加重,还可有麻痹性肠梗阻和尿潴留的危险。6.静脉注射硫酸镁后的中枢抑制(尤其是呼吸抑制和低血压)作用,会因同时使用本药而加剧。7.80%的氧化亚氮合用,可诱发心率决而不行慢,在心肌收缩力减弱、心排血量减少,左室功能欠佳时尤其明显。8.与西布曲明合用,有发生5-羟色胺综合征(高血压、体温降低、肌阵挛等)的危险。9.用本药后再使用胺碘酮可增加心血管并发症(如心排出量降低),其机制尚不清楚。10.与纳曲酮(麻醉药拮抗药)合用可能会引起急性阿片戒断症状。11.纳洛酮等能拮抗本药的呼吸抑制和镇痛作用。12.利福布汀可增加本药的代谢,从而降低芬太尼的作用效果。13.与钙离子通道拮抗药及肾上腺素β受体阻滞药合用,可引起严重的低血压,其机制尚不清楚。

  专家点评 

本品镇痛时间虽短,但清除半衰期长,反复用药有蓄积作用。因此,临床重复应用时应注意给药剂量和用药时间间隔。有强成瘾性、不宜长期使用。




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