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早期神经发育的表观遗传调控 (未经允许不可转载)

已有 5721 次阅读 2010-4-15 10:20 |个人分类:科学发现|系统分类:科研笔记| 干细胞, 神经, 发育, 表观遗传调控

目前,人们对早期神经发育,特别是神经诱导阶段的分子机制的研究,主要集中在BMP、FGF等细胞信 号通路,而对细胞核中染色体上的表观遗传调控在这一发育中的作用机制仍不清楚。由于表观遗传调控能够 在多种水平上,包括DNA甲基化、组蛋白的修饰、基因印迹、 染色体重组以及非编码小 RNA (microRNA),对与神经分化相关的基因进行调控,并对神经分化的进程造成影响,因此对该作用机制的 研究具有一定的复杂性。

DNA甲基化是一种被发现较早的表观遗传调控方式,最新的研究表明,DNA甲基化在干细胞从类似体 内的内细胞团到上胚层阶段的分化中调控了stalla的基因表达,在干细胞定向分化的初始扮演了重要的角 色,并且DNA甲基化对干细胞在这个分化阶段的调控与其在体内对内细胞团向上胚层分化的调控相似 (Hayashi et al., 2008)。DNA甲基化的异常都会对干细胞的神经分化造成影响。有关DNA甲基转移酶 在神经发生过程中的研究发现,DNMT3b在早期神经发生中起重要作用,DNMT1主要维持正在分裂的神经前 体细胞(neural progenitor cells)中的甲基化水平,而DNMT3b在出生前后的神经形成中发挥重要 作用(Fatemi et al., 2002; Feng et al., 2005)。

由DNA和组蛋白共同组成的染色质结构是基因表达调控的基础,因此人们对神经分化过程中DNA甲基化 和组蛋白修饰协同作用的机制问题非常关注。 研究发现,胚胎干细胞、神经干细胞和终末分化的细胞中组 蛋白甲基化修饰状态各不相同,而且组蛋白甲基化与DNA甲基化修饰之间存在一定的关联。胚胎干细胞中高 CpG启动子区富含H3K4me3和H3K27me3这两种组蛋白甲基化修饰,这些特异的修饰使得干细胞基因组中编 码与分化特异相关的转录因子和早期分化因子的基因能随时应对细胞外的信号刺激,迅速激活表达,进而起 始干细胞的分化。然而,分化后的成纤维细胞中一些发育相关基因如Sox2基因的组蛋白甲基化修饰 H3K4me3和H3K27me3会发生改变。另外,胚胎干细胞的低CpG启动子区有较多的H3K4me3修饰,而在神经 干细胞和成纤维细胞中低CpG启动子区的H3K4me3修饰很少存在,这个区域包含了很多与细胞分化相关的基 因,如Fabp7、Cp、Gpr56等(Bernstein et al., 2006)。组蛋白去甲基化酶KDM7A的PHD结构域已 经被证实可以结合H3K4me3甲基化修饰(Horton et al., 2010)。那么这种结合作用是否依赖于DNA甲 基化修饰或者对DNA甲基化进行调控,并对KDM7A参与神经分化的功能造成影响?这些有趣的问题都是值得 进一步研究的。

值得注意的是,当前人们对组蛋白甲基化和乙酰化修饰酶在早期神经发育和胚胎干细胞神经定向分化中 功能和调控机制还知之甚少。与此相关的几项研究发现,H3K27去甲基化酶JMJD3是神经干细胞分化过程中 的正向调节因子,也是视黄酸受体 (RAR)直接的下游靶基因(Jepsen et al., 2007)。同样是H3K27 去甲基化酶UTX则能够直接与个体发育过程中HOX家族基因的启动子区结合,通过正向调控HOX家族基因的 转录水平影响个体发育和细胞分化的过程(Agger et al., 2007; Lan et al., 2007)。另外,去甲 基化酶jmjd1a直接调控了多潜能性基因Tcl1,Tcfcp2l1和Zpf57,而jmjd2c通过直接调控Nanog,影响 细胞分化的进程(Cloos et al., 2008)。在P19细胞中的研究发现,组蛋白去乙酰化酶抑制剂 trichostatin A,,以及DNA甲基转移酶的抑制剂5-aza-20-deoxycytidine都可以激活神经干细胞 Marker Nestin的表达,促进细胞的神经分化(Han et al., 2009)。

从这些报告,我们不难发现组蛋 白H3K9和H3K27这两个位点的甲基化修饰在早期神经发育中扮演着重要作用。这一结论同样在我们实验室 最近的研究工作中被进一步确认。我们利用胚胎干细胞神经分化系统,揭示了具有H3K9me2和H3K27me2双 组蛋白去甲基化活性的KDM7A,不仅是神经诱导所必需的,还可以加速神经分化的过程(Huang et al.,2010)。由于早期神经发育涉及到广泛的组蛋白修饰的改变,我们相信,还有更多的组蛋白修饰的酶 和辅助因子通过不同的表观遗传调控机制在神经诱导中起着重要作用。



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