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达尔文论癌症(2):萨达姆和王昭君的启示

已有 11056 次阅读 2017-5-8 08:47 |系统分类:科普集锦

   上次讲了个兔子和疯子的故事。 进化论,估计中国学生理解起来,问题不大。在美国说起进化论,粉黑双方都有很多只用热血不用脑子的,很多人对进化论也没有个基本概念,就一味的支持或反对。不幸的是,在美国这个反智主义国家(不是价值判断啊,只是事实陈述。反智在很多情况下未必是个贬义词),一句话里如果带有三个或三个以上有逻辑关系的 数字,很多美国人就转不过弯来,从而耳朵就关上了。所以给他们讲讲兔子和疯子就比较容易理解了。

   言归正传说癌症。

   癌症和进化有个什么关系呢。这里所说的进化是在细胞层面,癌细胞在体内的进化。

   一堆正常的细胞生活在人体内。这些细胞之间有一个君子协定—我们放弃个人的生殖权,一切为了集体(人体)。每个细胞长到一定时间,就自杀(细胞凋亡),而且繁殖(细胞分裂)也保持在一个限度之内。

   对于这种细胞,在细胞层面就没有通常意义的自然选择,因为人家根本就不追求后代数量,不会疯狂扩张,所以谈不上什么适不适的。(得了癌症或发育不良的个体会被淘汰,但是那是在个体层面的自然选择,而不是在细胞层面的。不过这个给文科生一两句话讲不明白,和主题也无关,一略而过。)

   而癌细胞就不同。它们打破了君子协定,计划生育没有限制了,大家自便。癌细胞要无限制的分裂(在细胞层面,这就是说,癌细胞会疯狂繁衍自己的后代)。这种情况下,自然选择就必然要发生作用。在同一个肿瘤内部,癌细胞的类型也多种多样(术语叫克隆)。在自然选择的作用下,能生存,能繁殖自己后代的细胞类型就会胜出。(提醒一下哈,这个繁殖可不是指人的繁殖--那是个体的层面上的东西;这个繁殖是指细胞的分裂。)

   所以,爱拼不一定会赢,但是能多生的一定会赢。

   讲到这儿,顺便插一句。有个斯坦福的大牛人,人品极其讨厌极其恶劣(小弟闯荡美国近20年,如此恶劣的人从未见过),但是学问做得确实好,确实令人佩服的五体投地。此大牛建议人们比较蚂蚁和癌细胞。一个蚁群内部的蚂蚁之间也有这个君子协定,所有的蚂蚁,除了蚁后,都放弃了生殖权,一切为了集体。那么一个蚁群是如何做到保证这个君子协定不被打破的呢?搞明白了这个,说不定对癌症研究有启发。这是大牛说的,不是我说的。

   一群癌细胞勾心斗角,尔虞我诈,合纵连横,忽敌忽友地生存在一个狭小的空间里。不仅要和正常的细胞竞争养分,每一个肿瘤内部的癌细胞之间也要相互竞争。

   比如说,在正常的组织里,一般说来每个细胞都有微血管供应氧气和养分。正常的细胞也不会疯狂扩张,所以氧气养分都是够用的。而在肿瘤内部,还没做到村村通公路,有些地方微血管不够,所以养分和氧气也不够。

   现在假想有这么两种癌细胞。第一种只能在正常的氧气/养分环境下生存繁殖。而第二种发生了一个突变,这突变可以让细胞在低氧条件下忍饥挨饿地生存繁衍,或者,这个突变搞懂了要想富先修路,所以可以分泌个什么什么物质去促使微血管生长。那就没什么好说的啦,那肯定第二种赢啊。几代之后,第一种就被淘汰了。

   说到这儿,我再插一句(我是话篓子,在课上和学生讲兔子,讲着讲着就开始骂奥巴马希拉里,收都收不住。这都是家父的遗传。不过这种可遗传的个体差异不会带来后代数量的不同,所以这个话篓子基因的比例不会变化,换言之,也就是话篓子基因不会演化,除非姑娘们都特喜欢话篓子。)咦,又扯到奥巴马和家父那里去了。 我想插一句的是,前两年清华新星颜宁的那个著名实验发表以后,很多媒体都谈论“饿死癌细胞”云云。

   其实,我个人觉得(如果说的不对,请批评指出),饿死癌细胞,在个体的治疗上是有一定作用的,但是从统计上来讲,长远的来讲,不可能根除癌症。为什么呢?大部分的疗法都只能是针对一种或几种突变。而一个肿瘤内部有不可计量恒河沙数的突变,总有那么几种会搞出点儿让惊喜新花样来,让你的疗法失效。你饿死了大多 数细胞,也就给这些新花样细胞腾出了空间,没了竞争对手,人家发展的更好。

   西谚有云“what does not kill you makes you stronger”(杀不了你的就会使你更强壮),其实讲的就是个耐药性进化的过程。金庸之外的第一好小说《侏罗纪公园》 里也有这么一句著名台词,令人惊秫深省:“Life finds a way!”(生命总会找到新途径。为什么呢?突变,选择,进化)。所以,总的来说,任何想要控制生命的企图总是徒劳的,侏罗纪公园的主角,数学家Mclcolm,在小说的一开始就预言了:这个岛注定失败。

   Anyway,在那肾的那边,肝的那边,有一群癌基因,它们活泼又聪明,贪婪又机敏,它们无休无止繁殖造成那黑色的肿瘤病。它们有多种不同的基因,不同的癌细胞个体互相之间存在着竞争,与各种正常细胞存在着竞争,还要时时刻刻逃避人体内的“捕食者”—免疫系统。不仅如此,各种癌细胞之间还会相互帮助,协同并肩,改变环 境,战天斗地。在各种各样的环境压力下(术语叫做选择压力),有些个体突变沉沦了,有些则脱颖而出。由于环境因素不断的变化,各种不同的癌细胞的比例(白兔子,黑兔子)也在不断地发生着变化。胜出的个体细胞还搞出些名堂来改变周边的环境,修桥造路来运输养分什么的。

   这一切的一切都让很多科学家觉得,一个肿瘤就是一个微型的生态系统,各个物种相互竞争,团结合作,适应和改造环境,千方百计,异彩纷呈。所以,人类一两百年积累下来的生态学进化学知识,生态学进化学理论,应该在癌症防治上大有用武之地。

   首先,生态进化理论阐明了为什么癌症很难根治。因为突变浩繁,一个肿瘤内部的细胞种类浩繁,而且在不断的进化。要枪枪都打中无数个不断移动的靶子,即使汤姆克鲁斯也做不到。这理论也阐明了,为什么不良的生活习惯容易诱发癌症(这个讲起来太复杂。简单来讲就是,在一个多变不可预测的环境里,自然选择会促进突变,因为 突变会导致多种选择可能,不突变就是把鸡蛋放在一个篮子里,要好大家都好,但是要完蛋大家一起完蛋。以后有机会再详细讲这个吧。)

   其次,生态进化学家提出了一些癌症研究的方向。生态学进化学里的一些很重要的量,在癌症里都有其对应,但是很少有癌症专家去测量这些量,比如说generationtime, population structure, fitness landscape, frequency of selective sweep,dispersal rate等等文科生可以一略而过的东西。对这些癌症里的生态学进化学的量有了一定的了解,就可以更好的运用生态进化理论治疗癌症。

   比如说,迁移,这个生态学里重要的概念。一个物种如果环境压力太大,资源不够,捕食者太多,或者经常堵车吸雾霾什么的,那么这个物种里的个体就会面临去留的问题。刚看到颜宁妹妹归去来兮到普林斯顿执教,她这个迁移是人主动作出的决定。而生物(比如说植物的种子)是没有主观愿望的。它们的迁移完全是上次说的自 然选择过程。

   假设两种个体,一种基因决定留守故园,一种基因决定背井离乡。这是达尔文说的第一个条件—存在个体差异。有了个体差异后,自然选择就起作用了。如果留在故园发展更好,而背井离乡的都断子绝孙了,那么就看不到迁移的现象。如果环境相反,第二种个体胜出,那么就会有迁移。所以这个过程完全是客观自然而然形成的。

   癌症的难治之处之一就是癌细胞也会发生迁移,从一个脏器转移到另一个脏器。在生态学里,关于迁移的理论,尤其是关于植物种子的,已经发展的很成熟了。然而在癌症里,很多和迁移理论相关的量都没有得到测量,比如物种的多样性对迁移物种的影响等等。

   另外,迁移理论也阐明了为什么很多针对局部病灶治疗的方案,比如放射疗法,会造成癌细胞转移。有些癌细胞有迁移基因,有些没有。如果没有放疗,环境没有压力,换地居住的细胞争不过留守故园的细胞,就被淘汰了。而放疗造成了局部压力太大,有迁移基因的细胞转移了,更好地生存了,所以就被选择出来,胜出了。

   最后,生态进化理论为癌症治疗提供一些别致的思路(说了半天终于说到正题了我真是话篓子啊)。这里介绍三个我自己看得懂的思路。

   第一个思路,用安抚而不用杀剿(Using cytostatic rather than cytotoxic)。上次说蝙蝠的时候,提到了西医治病长久以来的思路就是杀,对感染病的病原如此,对癌症也是如此,什么放疗化疗纳米疗法,花样繁多,其终极目标就是杀死癌细胞。各种实验室研究最后报告的结果也是癌细胞被杀死了多少多少。

   哎,我说,这个杀死癌细胞和拯救病人生命有多大关系啊?噢,你把多少多少癌细胞杀死了,你的疗效就好?嗯,值得商榷。

   上面刚刚讲了,大部分“以杀为期”的疗法都只能针对几种突变。你把最主要的突变类型杀死了,就可能给那些次要的突变类型腾出了空间,次要突变类型就可能很快占据以前主要突变所占据的生态位,小流氓就可能变成大恶霸。

   美国在中东搞风搞雨,搞得周天寒彻,也是这么个意思。本来萨达姆不死,一个大恶霸镇住了下面一帮小流氓。伊斯兰国组织本来就是存在的,只不过在萨达姆的镇压下不敢乱说乱动,也没有他乱说乱动的空间。

   美国人二杆子,秉承西医的一贯思维,不会辩证的看问题,不管三七二十一把萨达姆干掉了。嗬,这下好,无数小流氓都有了出头之日,如雨后春笋般冒了出来,茁壮成长。你怎么办?杀,你杀得完吗?这和癌症基因一样,无数突变。Life finds a way。What doesn’t kill you make your stronger。杀不了的就变得更强壮。你能把中东夷为平地,人统统杀光?没准极右法西斯分子还真这么想。

   那篇文章举了好几个例子,比如methotrexate,比如5-flurouracil,还有诸多叽里咕噜的药物,都是针对某一个特定突变类型的疗法。但是治疗的结果就是,原本是不起眼的细胞类型进化成了主要的癌细胞类型,而且药物所针对的靶子基因也进化出了更强的表达。也就是说,表达不强的普通癌细胞个体都被消灭了,但少数表达强的存活了下来,进化出了抗药 性。

   所以人家说,Combination of therapies with cytotoxins are not successful. Cytotoxin不知道该怎么翻译,也许是细胞毒性剂,反正就是杀细胞的意思。

   文章作者说:“从达尔文主义的观点来看,缓和的疗法,用来抑制癌症/稳定癌症的疗法,应该比直接杀死癌细胞更能避免抗药性。”

   作者举了个例子。Tamoxifen是治疗乳腺癌的药物。它治疗的方案不是杀死癌细胞,而是阻断雌性激素estrogen的接受通路(这句话如果老妪和文科生不能解的话,我可不负责),而这 种雌性激素是促进癌细胞生长的主要原因。阻断了通路,细胞就增长缓慢。所以这种疗法不是杀,而是“缓”,英语称为cytostatic,细胞停滞/减缓。 当然,这种疗法也会带来选择压力,但是比“杀”来说,压力要小得多,所以抗药性的进化也要慢。

   其实,这不就是中医讲的带瘤生存吗? (真该和李竞老师合写一个系列—那些年被西医黑过的中医,你说是不是,李老师?):有些时候,有些肿瘤本身并不一定致命,你去搞七搞八,搞得鸡飞狗跳,搞得肿瘤到处跑,搞得小流氓被治成了大恶霸。中医讲调节平衡,补正抑邪,你把邪气稳住了,别让它发展,带瘤生存可以活很久。

   哎,我问你,是杀癌细胞显你的本事重要,还是让病人存活重要?佛经里不也有这么个“夹板治驼背”的故事吗。用夹板把脊椎弄直了,人也死了。问责医生,医生说我的责任是把脊背弄直了。我去~~。

   唐宗汉元和宋朝的诸多皇帝就很明白这个“安抚”和“剿杀”的道理。对夷狄,打是打不完的,你能把整个河西走廊夷为平地吗,劳民伤财,血流成河,而且搞出一堆什么东可汗西单于的。如果我们不打,而是搞维稳,把王昭君文成公主送去,诸葛亮说的,中土失此二女不过是大木飘一叶尔。20万的岁币比之宋王朝当年的岁入,那也是太仓减一粟。夷狄得此美女金帛,百万之众,皆卸甲卷旗而退矣,而中土得百年之太平。

   所以,我感觉中国的治病与治国的思路是一脉相承的,西方的治病与治国的思路是也一脉相承的。中医有云,不为良相,则为良医。治病如是,治国如是,据陈疯子楷翰先生讲,治沙治水治理环境也如是。诚不我欺也。

   话篓子没打住,胡拉乱扯,忽然就5000字了。另外两个思路,Benign cell booster (促进好细胞) 和 targetingmicro-environment(针对微环境)就简略提一下吧。

   简单而言,促进好细胞就是中医讲的弘扬正气,再加上李中堂鸿章先生的“以夷制夷”。不仅仅是杀敌,而且要帮助周围的群众一起抑制敌人。发动群众给鬼子搞坚壁清野,援助库尔德族和恐怖分子战斗。

   这样做的一大好处是,自然选择是站在我们这一边的。杀敌人的疗法所带来的自然选择压力会促进更厉害的敌人。但是如果我的治疗方法的目标不是杀敌人,而是帮助好人,而越好的人就会越受益于这个疗法,那么在这种自然选择的压力下,不是那么好的细胞的繁殖速度就比不上好细胞的,所以就会逐渐被淘汰,而好细胞就会被 选择出来,而这恰恰正是我们疗法的目的。

   作者举的例子是一种食道癌的疗法:Proton pump inhibitors (PPIs) may be acting as a benign cell booster in Barrett’s esophagus。有兴趣的人自己可以查。

   针对微环境这个思路非常有意思。如果说,前面的那些思路其实对很多医学生来讲并不是什么新鲜事儿,那么我觉得这个针对微环境则是只有生态进化学家和中医才能想出来的。

   什么意思呢?

   前面讲了,癌症之所以难治,是因为其突变数目浩繁,不可能一网打尽。而且前面说了,达尔文选择的第一要义是个体差异,差异越多越大,选择的机会也就越大,抗药性的可能性也就越大。

   那么人家就想了,癌细胞会改造环境,给自己制造一个适宜生存的微环境。而微环境,这种宏观的东西,它的指标变量的数目相对来说要少得多,比如,酸碱度,温度,血糖值,等等。

   如果我们不针对微观数目巨大的东西,而是针对少数宏观量,那么控制起来不仅要容易,而且因为差异小,数目少,自然选择的范围也小,所以进化出抗药性的可能性也小。岂非一箭多雕?

   其实这个思路和上次说的中医中讲“无问其病,以平为期”是有相通之处的。都是从宏观入手,由上而下的推动调节微观底层的东西。

   这个问题,我有很多话说。昨天有网友说,蝙蝠那篇文章的续篇还没跟上。自己挖的坑,总要自己填上。微环境的问题在蝙蝠的那个续篇里会详述,所以敬请关注《谁是我们的敌人(2):左青龙 右白虎》。

   一不小心写了这么长。“老妪能解”应该没问题,但是老妪有没有耐心看,就不一定了。我一个当高中老师的同学说,超过300字的微信就太长不想看了。对这样的人,别说我口吐莲花,就算我口吐鲜血也没有办法。

   另外,我不是研究癌症的,如果有说错的地方,请不吝指正。谢谢。

参考文献:

SYNTHESIS: Cancer research meets evolutionary biology, Pepper et al., Evolutionary Applications,2009,2:62-70.

Cancer as an evolutionary and ecological process, Merlo et al., Nature: Reviews Cancer, 2006 6:924-935 (上 次说错了,这文章不是Nature,而是Nature的子刊上的。)

专家xiyouxiyou网友做了极为精彩的补充,我就把他画龙点睛的评论加在这里了(他的评论也暴露了我对迁移问题的无知~~~汗!!!):

完全同意你的观点,但对具体论证有点不同意见。主要是关于迁移肿瘤细胞部分的论述。真实情况是肿瘤细胞其实一直都在迁移,但因为除肿瘤部分外的其他部位的免疫力比较强,循环的肿瘤细胞一直无法在肿瘤外定植。采用某种治疗手段后容易发生肿瘤转移,应该有两种原因:1)增大了肿瘤部位细胞的多样性;2)破坏了其他组织的免疫力。从选择压力的角度来看的话,其实主要是来自肿瘤细胞和正常细胞的压力差导致的肿瘤转移,而不是留守肿瘤细胞和迁移肿瘤细胞的压力差导致的转移。后面的压力差反映的应该是肿瘤原发位的萎缩和转移灶的增长。
      我个人认为目前癌症治疗方法的局限性主要在于三点:1)传统的化疗和放疗方法的特异性太差,往往是杀癌一千,自损一万。这种选择压力差其实是祛正救邪了;2)针对某种突变类型的靶向治疗方法则是特异性太好,只搞大当家的,不搞二当家、三当家的,结果是土匪头子换了又换,土匪窝子如同铁打的营盘;3)不针对肿瘤而是针对免疫系统的免疫疗法似乎是在扶正,但特异性比较差,会导致匪未剿、民已扰的结局。
     拙见,与博主探讨。



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