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渐冻人发病机制重要突破:核孔关闭

已有 6844 次阅读 2015-8-27 11:18 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

   C9orf72Chromosome 9 Open Reading Frame 72)基因非编码区突变存在一种六核苷酸GGGGCC (G4C2)重复扩增突变(hexanucleotide repeat expansion),即在不包含蛋白质生成指令的基因部分存在不断重复G4C2碱基序列。正常情况下也有多达 20 个这样的重复,但某些ALS FTD患者具有数十个或甚至数百个这样的重复。研究表明这种突变有可能导致了4-8%的散发性 ALS病例(不一定遗传),在某些群体中这种突变导致了高达40%的遗传ALS 病例。但过去对这种突变导致的病理生理学机制并不十分了解,最新《自然》文章对这种突变引起果蝇的病理改变进行了深入研究,解释了该突变导致神经元损伤的原因。这是脊髓侧索硬化,也就是渐冻人发病机制研究中取得的重要进展。《科学》新闻进行了相关报道。


至少部分脊髓侧索硬化的原因是这种特定的基因突变,存在这种基因突变的细胞,其细胞核膜孔关闭,导致某些重要分子在细胞浆和细胞核之间运输发生异常。最新研究解释了为什么C9orf72基因非编码区G4C2重复序列增加会导致核膜孔被关闭,并最终导致细胞死亡。NIND神经退行分支项目主任Amelie Gubitz认为,这是ALS领域的重要突破。不同的独立小组,从不同的假说和试验设计出发,但最终结论是一样的。研究提示设法提高核膜孔的通透性或许能成为治疗ALS和额颞叶痴呆(基因基础类似)的新策略。

根据自己和他人过去的研究基础,约翰霍普金斯大学神经科学家Jeff 
RothsteinTom Lloyd猜测,C9orf72转录的超长mRNA可能是导致神经元死亡的基础。研究小组用类似基因突变的果蝇验证这一思路。结果发现果蝇的眼睛和运动神经元都存在损伤。他们高表达了400多个候选基因,结果其中一种基因RanGAP表达增强能开放细胞核孔,完全逆转果蝇损伤的神经细胞。用人类干细胞的研究也证明RanGAP能提高细胞核跨膜分子运输能力,清除积聚的异常蛋白。德克萨斯大学西南医学中心生化学家Steven McKnight说,这些发现在同时发表在《自然》上的另两篇论文被验证。不过这些研究并不是从C9orf72毒性角度考虑的。但他们多9000多果蝇异常基因筛选寻找DNA变异对基因突变的效应,结果也发现RanGAP基因表达与细胞核孔的开放有关系。


RothsteinLloyd相信,异常C9orf72RNA本身可与RanGAP等蛋白相互作用,导致细胞核孔阻塞。他们发现,用互补核苷酸序列可以中和目标突变RNA的毒性效应,但斯坦福大学遗传学家Aaron Gitler小组在《自然神经科学》发表的另一篇论文中,提出另外一种解释。他们用酵母为模型进行的研究发现,C9orf72发生赖氨酸-精氨酸突变,而不是长重复RNA序列导致的危害。赖氨酸-精氨酸突变C9orf72在人类ALS患者中水平很低,过去研究发现这种蛋白对神经元和酵母细胞有毒性。Gitler小组研究发现,打开细胞核孔能保护细胞存活。但是C9orf72典型的RNA并不存在,因此他认为赖氨酸-精氨酸突变型蛋白才是导致细胞核孔关闭的元凶。

Taylor认为,细胞核孔拴子显然是导致疾病的原因,虽然对这些拴子的本质存在争议,他们的研究支持RNA和蛋白质相互作用,最有意思的是,来自三家完全独立的实验室几乎同时证明C9orf72突变导致细胞核孔被关闭是导致某些病理改变的核心原因。假如细胞核孔被关闭在正常衰老过程中也发生,那么这显然是非常诱人的研究课题。

Gubitz说,由于不足10%ALS患者与C9orf72基因突变有关,这些研究无法解释所有患者的病理生理学基础。也无法解释同样的突变会产生另外的疾病。Gubitz补充说,比较重要的研究是应该分析那些没有基因突变的患者是否也存在细胞核孔关闭现象。医药公司BiogenALS学会和哥伦比亚大学医学中心联合将联合对1500名遗传性ALS患者进行全基因序列测定。或许能提供答案。



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