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科学家实现一种新的基因治疗策略

已有 2760 次阅读 2015-4-28 11:00 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

该研究的亮点是第一次特异性调节目标基因表达,而且是启动动物目标细胞转录因子的表达调节,转录因子往往是控制多种基因表达的重要方式,这些目标基因往往具有协同效应。例如HIF是低氧调节的重要转录因子,几乎所有的低氧相关基因表达都可以通过这个转录因子实现调控。Nrf2是解毒和抗氧化调节的关键转录因子,本研究就是针对Nrf2进行的基因治疗。

这一技术实现了许多技术突破,能通过该技术实现小鼠肝脏特定损伤的保护,经过一定修改,这种技术将可以用于其他组织的基因治疗,甚至能用于人类疾病的治疗。

加州大学洛杉矶分校化学家Hsian-Rong Tseng认为,这一是非常让人激动的研究,将启动一个新的研究领域,因为科学家将来可以随意在特定组织启动转录因子。


细胞能制造1000多转录因子,转录因子都能结合特定DNA序列,并能促进某些目标基因的表达。这些基因能通过转录成mRNA(为什么叫转录因子,其实就是基因转录启动和促进因子),然后经过翻译制造出蛋白质。转录因子活性改变能影响蛋白质的产量,抑制肿瘤和炎症的发生,甚至能将成熟细胞重新编程为干细胞(诺贝尔医学奖)。

诱导多能干细胞(iPS)最初是日本科学家山中伸弥于2006年利用病毒载体将四个转录因子Oct4Sox2Klf4c-Myc)组合转入体细胞,使成熟细胞重编程得到类似胚胎干细胞的一种细胞类型。2012108日,John B. Gurdon ShinyaYamanaka 因此获得诺贝尔生理学和医学奖。

一般基因治疗是修改发生突变的基因序列,这种新的基因治疗理念通过影响转录因子,并不改变基因组序列。加州大学伯克利分校生物工程学家Niren Murthy说,如果将转录因子人为转入细胞内,细胞有许多方法关闭和摧毁这种分子量很大的蛋白分子,例如可以用溶酶体对这些蛋白进行消化,因此这种外来分子很难发挥基因转录效应。另外,转录因子往往有许多化学修饰方式,也是许多细胞手提和跨膜分子调节转录因子结构和活性的重要途径。这都给转录因子为目标的治疗带来比较大的困难。


2011年,Tseng小组发现一种新的能在不改变转录因子化学结构的前提下将这些分子输送到细胞内方法,基本策略首先用含转录因子结合序列的环形DNA与转录因子结合,然后用带正电荷纳米颗粒包裹,这种纳米颗粒能协助蛋白分子跨越细胞膜进入细胞内。

新的研究中,Murthy等对这种基本方法进行了升级,不仅用目标DNA序列结合转录因子,而且用DNA作为脚手架结合其他DNA结合分子,这些分子和转录因子一起被打包送到细胞内。他们给这种复合物命名为DNA assembled recombinant transcription factor (DNA组装转录因子复合物?DART)DART包括能破坏细胞溶酶体膜两个化学链。被设计成糖分子盖(帽)的蛋白能避免被高酸性细胞器俘获前发挥作用,这些糖也能通过细胞膜受体让DART靶向肝脏细胞。

他们首先选择了一种被系统研究的转录因子Nrf2Nrf2能调节许多抗氧化和抗炎症基因。动物实验中,该转录因子几乎对从老年性痴呆、肝脏疾病到动脉硬化等所有炎症相关疾病都有保护作用。为检验DART是否能实现将蛋白输送到肝脏细胞的目的, Murthy等首先注射高剂量对乙酰氨基酚(扑热息痛),使小鼠出现肝脏损伤。1小时后,他们给动物注射携带Nrf2DART。研究发现,DART能被肝脏细胞摄取,同时三种抗氧化基因表达增高(都是Nrf2目标基因)。经过治疗的动物肝脏组织病理学研究发现和正常肝脏组织接近,而没有经过治疗的肝脏出现严重损伤。这一研究论文今天在线发表在《自然材料》杂志上。

研究受到学者们广泛关注和认可,康涅狄格大学毒理学家José Manautou认为这一研究十分重要(Nrf2是毒理学家的最爱,因为这是解毒酶最重要的转录因子)。他也提出,如果用这种方法对扑热息痛肝脏损伤的治疗手段似乎不那么理想,因为患者来到医院时,肝脏损伤已经发生,再进行这样的治疗似乎来不及。Murthy小组现在正研究如果肝脏损伤已经发生,这种方法是否能逆转肝脏损伤。

也有人对这种方法用于其他组织产生兴趣,波士顿丹娜法伯癌症研究所肿瘤学家David Frank说,这是一种相对容易的定向输送蛋白的方法,他有更长远的打算,就是给肿瘤组织输送突变的转录因子,可以关闭目标转录因子的功能,就可以实现治疗癌症的目的。

Murthy小组目前没有计划针对其他组织输送蛋白的计划,他们使用的糖链能破坏目标细胞膜并能靶向肝脏细胞。理论上能用肽和抗体实现同样功能,但是化学家能做出更好的设计方案。Tseng将继续开展诱导干细胞的研究,他们对DART策略比较乐观。他们一直希望找到一种好的输送转录因子的方法,但是并没有想到比这更好的主意。但是他提醒说蛋白本身是非常昂贵的,将给未来采用这种方法治疗增加很大经济负担。

http://www.nature.com/nmat/journal/vaop/ncurrent/full/nmat4269.html#supplementary-information 



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