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线粒体DNA应激与抗病毒免疫 精选

已有 6319 次阅读 2015-4-26 12:26 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

病毒突破第一道防线进入人体后,干扰素和自然杀伤细胞(NK细胞)在第二道防线中占重要地位。病毒进入机体后,能刺激人体的巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生干扰素。干扰素具有广谱抗病毒作用,它能诱生抗病毒白蛋白来阻断新病毒的产生,故有阻止病毒增殖和扩散作用。NK细胞是淋巴细胞中除T和B细胞外的另一类细胞,占淋巴细胞总数的5-10%,一刻不停地在血循环中承担着巡逻任务。一旦发现有不正常的细胞,NK细胞立即释放穿孔素等,将受到病毒感染的细胞作为不正常细胞处死。

病毒逃脱了第二道防线抵御后,就面临第三道防线。这就是特异性体液免疫和细胞免疫,体液免疫和细胞免疫在对抗病毒感染中各有特定作用。特异性抗体可以中和存在于宿主细胞外的病毒。抗体与病毒结合后,病毒就不能与易感染细胞表面的相应受体结合而进入细胞,随后这些抗体病毒结合物就被吞噬细胞吞噬降解。对已进入细胞的病毒,抗体无法进入细胞内发挥作用,需要细胞免疫中的CD8 细胞毒性T淋巴(CTL)细胞完成清除任务。CTL细胞破坏病毒感染细胞的过程是,首先CTL细胞与病毒感染细胞靠近接触,然后CTL细胞放出穿孔素、粒酶等生物活性物质,病毒感染细胞破裂死亡,病毒释出可被特异性抗体中和消灭。CD8 CTL细胞离开病毒感染细胞后,重复用同样方式多次攻击其他感染细胞。


线粒体应激导致抗病毒免疫的示意图

线粒体DNA应激启动抗病毒免疫细菌细胞具有原始的核,没有核膜,更没有核仁,结构简单,为了与真核细胞中典型的细胞核有所区别,称为核区、拟核或原始核,亦称细菌染色体。含有核苷酸丝的类似类核也见于叶绿体和线粒体内。

正常情况下,每个细胞内线粒体DNA(mtDNA)有数千拷贝数,这些mtDNA被包裹成数百种类核的高度有序结构。mtDNA结合蛋白TFAM调节线粒体类核的结构、数量和分布,TFAM又叫线粒体转录因子A。线粒体转录因子A是参与线粒体DNA转录激活和调节线粒体DNA拷贝数的重要因子。该蛋白并不是mtDNA基因编码,而是由核基因编码,翻译后被转入线粒体内发挥调节作用。TFAM除了具有转录调节功能外,还参与维持mtDNA拷贝数,改善线粒体功能以及调控肌浆网钙ATP酶表达等作用。

mtDNA完整性被破坏可导致氧化磷酸化功能紊乱,启动钙离子依赖的应激信号和代谢适应性改变。在许多人类疾病和衰老过程中都会出现细胞对mtDNA稳定性破坏的反应,但目前对这些反应的具体过程尚不了解。最近有耶鲁大学医学院病理学家学者研究发现,TFAM缺陷导致的中度mtDNA应激可引起某些干扰素刺激基因的高表达。

进一步研究发现,缺乏包裹的mtDNA可以释放到细胞浆内,mtDNA能通过DNA感受器cGAS (MB21D1)促进STING(TMEM173) IRF3依赖的干扰素刺激基因表达,启动一型干扰素反应,产生光谱抗病毒效应。


研究者认为这是一种病毒反应机制,因此他们认为是阐述了疱疹病毒诱导mtDNA应激,通过增强抗病毒信号和感染时的一型干扰素反应。研究结果也进一步阐述了线粒体是参与固有免疫反应的中心成员,mtDNA应激可作为一种细胞内在的抗病毒启动信号,也说明抗病毒固有免疫信号需要和线粒体mtDNA稳态信号相互配合才能发挥全面的效应。

博主个人认为,这一现象类似于细胞把线粒体作为病毒看待,正常线粒体因为存在包膜,无法被细胞内抗病毒感受器探测到,能保持相安无事。这也难怪,因为线粒体本身在进化上属于外来入侵的细胞或细菌或病毒,但是一旦线粒体一旦出现核酸泄漏,那么就被认为是外源性DNA,泄漏的线粒体DNA非常类似于病毒DNA。其实如果细胞核内DNA释放到细胞浆,也同样面临这种局面。不过这也可以理解为细胞受到损伤,线粒体出现功能结构紊乱,细胞产生反应的一种模式。进一步设想,如果释放到细胞外,估计能引起抗细菌炎症反应。

http://www.nature.com/nature/journal/v520/n7548/full/nature14156.html

 



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