大规模分子筛选技术已经成为寻找新药物的重要手段，但这种技术也带来一些问题，就是许多被筛选出的目标分子根本不是真正有价值的分子。一些学者迷信筛选技术的先进性，对这些候选分子进行药物无效开发研究，导致大量人力财力的浪费。最近《自然》有文章对这个问题提出了警告，值得引起相关领域的学者重视。这种技术带来的问题和目前被广泛使用的组学技术类似，组学技术能让我们在短时间内获得大量信息，但这些信息一方面带来信息太多，有时候会掩盖重要信息，有时候会带来虚假信息的后果。

新药物的发现并没有非常固定的路线图，当生物学家发现一种新的疾病相关蛋白，会利用这种蛋白作为诱饵，寻找能结合这种分子并影响其活性的化学分子。符合条件的蛋白激动剂和阻断剂有确定的蛋白结合位点，一种典型的对大量化合物进行筛选的方法应运而生，并成为研究疾病和寻找新药物的一种流行方法。但是这种方法会找到许多无开发价值的化合物，这些分子并不能选择性结合和调节目标蛋白的活性，由于检测方法的敏感性和特异性有限，导致这类分子在研究中也被发现有许多生物学效应。因为生物学家等非化学领域的学者对这类分子不熟悉，导致许多毫无价值的研究，一些学者甚至长期对这些分子进行改造，试图获得满意的特异性分子，但由于这些分子本身的先天缺陷，导致大量失败的努力。这成为干扰新药研究的一个严重问题。

一些经验丰富的化学家开发出能进行大规律筛选的技术，最近10年，大规模筛选成为一些医药公司的主流方法，也逐渐被学术研究的采纳。医药公司有能力雇佣专业的化学家识别错误分子，但普通生物医学研究人员很难获得化学家的协助。如2012年，9个国家先后建立115个学术性药物筛选平台。但从事这类研究的学者大多数缺乏这里专门知识和技术，不具备识别这些分子真伪的能力。

这些被筛选出的分子往往表面上有非常诱人的生物学效应，但其实这些分子大多数根本不具有特异性，或者根本没有任何作用。学术论文中有比较光鲜的生物学效应描述，并根据这些研究获得大量研究经费开展后续临床前研究。其他一些学者则使用这些新发现的分子作为工具药开展相关研究。

根据报道，典型学术机构筛选到的先导化合物中大约5-12%属于非特异性分子。这些分子有不同的类型，有的只具有化学活性，但并没有生物学活性。不少这类分子由于本身具有强烈的荧光活性，而被某些检测设备识别。即使没有任何蛋白存在时，这些分子仍然能显示出阳性信号。有的分子属于金属络合物，能结合大量金属离子，所谓的生物学效应只是这些金属分子的作用。有的则能屏蔽蛋白和金属离子的结合，这些金属离子是这些蛋白活性的基础，导致这些分子显出出所谓生物活性。也有的分子是导致蛋白质发生变性，而不是通过结合调节发挥抑制效应。

这些分子的常见特点是能影响多种蛋白活性。例如一些能产生过氧化氢的分子，可以通过氧化调节蛋白活性。过氧化氢的这种效应可表现出明显的抑制效应，使这些分子表面上似乎是一种理想的抑制剂，但这些分子根本没有和目标分子结合，其效应只是过氧化氢的作用。

 一般情况下，当一个潜在药物分子被确定后，随后会开展细胞学研究。非特异性分子由于具有广泛效应，在细胞水平上往往表现出意外效应，如抑制细胞生长。这些效应很容易被误认为这些所谓理想细胞学效应属于目标蛋白效应。这时往往会购买或设计出更多类似分子，开展广泛验证性研究，试图从这些分子中确定理想的目标药物。这些分子往往在动物实验中无法重复出类似效应。事实上，一般真正能作用于目标蛋白的特异性化合物没有细胞学活性，因为这种被偶然发现的分子的活性往往不够强大，难以产生影响细胞功能的效应。一般需要对这些分子进行改造才能获得比较理想的活性分子。

http://www.nature.com/news/chemistry-chemical-con-artists-foil-drug-discovery-1.15991