京都大学的Kazutoshi Mori和加州大学圣弗朗西斯科分校的Peter Walter获得2014年“拉斯克基础医学奖”，获奖理由是“发现非折叠蛋白反应——一条综合的细胞内信号通路，他们的研究发现细胞能检测到内质网中蛋白质有害的错误折叠，并反馈给细胞核采取保护措施。”拉斯克奖在国际上有很高声誉，也被誉为美国诺贝尔奖，拉斯克奖经常成为诺贝尔医学奖的先兆。曾经有86个拉斯克奖获得者后来获得诺贝尔奖，最近30年就有47位。

《科学美国人》对获奖人进行了采访，被采访者强调驱使自己从事科学研究的最大动力是好奇心，并谴责了目前过分强调转化应用研究，忽视基础生物医学研究的科研风气。

细胞内蛋白质大约1/3需要在内质网内进行修饰、折叠和组装，这些过程发生错误会怎么样？

蛋白质分泌到细胞外或嵌入膜结构前，内质网是最重要的检查站。蛋白质折叠失败可造成细胞应激，细胞可以采用减少合成蛋白的策略。这样不仅会导致细胞膜结构完整性破坏的代价，而且会造成细胞功能失常。这样的细胞增加就可能会导致机体机能的障碍。因此，细胞必须具有蛋白合成和需求的稳态。如果细胞的这种平衡被打破，异常细胞将通过细胞凋亡等方式被清除。色素性视网膜炎就是一种遗传性蛋白折叠疾病。因为蛋白不能正常折叠，导致大量错误折叠蛋白沉积，最终导致这些细胞自杀，形成疾病。

细胞如何处理未折叠好的蛋白？

细胞内存在一类被称为分子伴侣的蛋白质，这些分子伴侣能和未折叠蛋白结合，并保持这些幼稚蛋白可溶状态，并一直陪伴到这些蛋白折叠成熟。确定伴侣分子的研究几年前曾经获得拉斯克奖，这些研究为研究未折叠蛋白反应提供了基础，这说明我们是站在巨人肩膀上的。

1993年你刚开始这一领域研究时，你希望发现什么？

我们希望能发现细胞内不同部分之间信息交换的分子机制，当时对这些问题一无所知。我们用比较容易进行基因操作的酵母作为研究对象，试图了解细胞一部分如何了解另一部分正在发生的事件。这让我们获得了意外收获，这是一个非常非常简单的问题，刚开始我们也只有最简单的答案。随着研究的深入，问题变的越来越复杂，也让这个问题变的更有意思。许多来自这种单细胞系统的研究结果被用于人体生理学现象的解释。

你在这些细胞中发现了什么？

我们发现细胞具有主动折叠蛋白质的能力，并确定了实现这一功能的信号分子途径。我们确定了这些信号分子通路发生的部位和先后次序，这些发现非常让人激动。是好奇心驱使我们不断深入研究，开始并没有预想到会最终有这么多让人激动的发现。

你是如何描绘出这些现象的？

我们建立基因工程酵母细胞，将一种可以产生颜色的酶导入细胞内。正常情况下，如果细胞内蛋白正常折叠，细胞将会显示兰色，如果发生突变，信号将无法到达，细胞不会显示兰色。利用这种方法，我们可以逐渐把信号通路描绘出来。

该领域还有那些问题需要回答？

需要回答的问题还有很多。在机理层面上，我们需要理解各种酶和小分子作用的原理。另外，信号通路存在多个分支，这些信号通路之间的相互影响也需要深入理解。从临床角度，我们需要理解如何干扰或操作这些信号以治疗疾病。

我们正试图确定细胞决定自杀的信号途径和发生机理。我们也在筛选影响这些通路的小分子化合物，并在多种小动物疾病模型上验证这些小分子的作用。

拉斯克奖将对你的研究产生那些影响？

我们非常激动，也对我们立足于兴趣的基础研究，并能向临床相关研究转化表示骄傲。我们能走到今天，好奇心是最重要的基础，各种研究经费的支持也非常重要。开始阶段，我们真的不知道这些研究到底能产生什么效果，更不要谈什么转化应用了。我们的成功说明好奇心是科学研究的最重要基础，这次获奖将帮助我们对相关研究的宣传，已经相关研究对人类健康的作用。

基础生物医学研究最大的挑战是什么？

过分强调转化应用的研究资助风气是目前影响基础生物医学研究最大的挑战。给从事基础生物医学研究的年轻人的建议是需要耐心，相信错误的风气会得到纠正。我们应该告诉公众自己研究工作的重要性，并相信公众会我们所从事研究的价值有正确判断。科普教育的重要性非常大，普通民众需要理解科学发现的本质。

关于转化应用方面，我们正和一些生物技术公司合作开发一些能干扰相关通路的小分子药物。这些公司也正在推进对这些小分子治疗肿瘤等疾病的研究。希望最终能获得成功。