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褐色脂肪竟然是肿瘤恶病质的元凶
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生命是进化的，是开放的，是稳态的，参与组成生命的各个层面的成员，没有绝对好坏的区别，只是相对而言。从整体上看问题，从细节上分析，应该是生命科学研究的总原则。从整体上看问题可以避免失去方向，从细节上分析可以提高研究档次和水平。因为尿酸会导致痛风，尿酸是大家熟悉的坏分子，但有流行病学调查发现，高尿酸血症的人群，不容易发生肿瘤。甚至有学者提出，尿酸水平高是人类长寿于其他动物的关键因素。尿酸是一种非常强大的抗氧化物质，能代替维生素的C的功能。其他动物都有尿酸酶，尿酸问题解决了，但肿瘤发生几率可能提高了，寿命减少了。一般来讲，身体的成分，细胞、分子都难以用好坏来分类的。如低密度脂蛋白，许多人都知道这个东西是坏胆固醇，但一般不了解这个是组织细胞维持生命的必要条件，没有低密度脂蛋白，绝对没有健康的可能。只不过这类脂蛋白水平太高容易产生代谢性疾病而已。现在又发现褐色脂肪细胞也是这样的品行。
为增加能量代谢速度，肥胖研究学者一直尝试将坏脂肪转化为好脂肪的方法，所谓好脂肪，是指能量代谢速度快的的褐色脂肪。科学家现在发现，褐色脂肪是恶性肿瘤患者恶病质的重要参与者。肿瘤患者恶病质是患者最终死亡的重要原因，表现为肌肉萎缩、极端消瘦和虚弱，30-80%的恶性肿瘤患者最终死于恶病质。
德国内分泌学家Matthias Tschöp认为，这个研究回答了许多生物医学领域的问题。褐色脂肪所以被认为是好脂肪，主要是因为能消耗更多能量，这对帮助人们控制体重确实有正面作用。相反，白色脂肪可囤积在腰和臀部，不仅不美观，而且可促进肥胖、糖尿病和心脏病。
恶病质（cachexia）一词来源于希腊语的“kakos”和“hexis”，字面意思是“恶劣的状况”。它可见于多种疾病，包括肿瘤、 AIDS、严重创伤、手术后、吸收不良及严重的败血症等，其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见，称为肿瘤恶病质。西班牙肿瘤生物学家Michele Petruzzelli说，尽管给高蛋白营养补充，也没有大量运动，但恶病质患者能量消耗非常快，临床上也没有有效治疗方法。一旦发生恶病质，患者往往被放弃治疗。
科学家目前并不知道导致患者发生恶病质的具体原因，但是这种现象或许和褐色脂肪存在联系。动物实验结果表明，寒冷环境能刺激白色脂肪能转化为褐色脂肪，科学家不知道具体原因。Petruzzelli说，这种变化对心脏病和糖尿病有好处，但对恶性肿瘤患者则有害。
Petruzzelli等分析了许多人类癌症模型小鼠的代谢通路，结果发现几乎所有恶性肿瘤都有将白色脂肪持续转化为褐色脂肪的效应，这种变化将引起不可逆的肿瘤恶病质。论文作者之一Erwin Wagner说，这个过程和恶性肿瘤患者类似，能量过度消耗最终使患者死亡。
在动物模型中，科学家发现这种过程和系统炎症有联系，而恶性肿瘤患者也经常存在系统炎症问题（过去一般多将坏脂肪和炎症联系起来）。研究发现，炎症因子IL-6和这个过程有很大关系。抗炎症药物能避免脂肪组织褐色化和肿瘤恶病质。这一文章已经发表在《细胞代谢》杂志上。
达钠法伯癌症研究所细胞生物学家Bruce Spiegelman最近也发现类似现象，他们的研究结果今天在线发表在《自然》上。两篇论文至少用动物实验证明了一个结论，脂肪组织褐色化是肿瘤恶病质的确定因素。
Spiegelman用不同肿瘤恶病质动物模型寻找肿瘤细胞功能的相关基因变化，确定了一种重要相关蛋白肿瘤源性甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP)。当中和这种蛋白后，小鼠肿瘤恶病质缓解但并没有停止，这说明其他分子也参与这个过程，比如炎症因子IL-6。
两个研究可能给肿瘤恶病质治疗带来了希望，也能开发出新的诊断方法。Wagner发现，这种脂肪组织褐色化很早就会发生，用新的医学成像技术完全可以确定。Petruzzelli说，现在并没有褐色脂肪的特异性阻断药物，这将成为诊断癌症恶性程度的一种辅助方法。肿瘤化疗需要患者有强壮的身体，控制肿瘤恶病质可提高患者治疗的耐受能力。使用相对毒性小的非甾体类抗炎症药物或特异性抗体或者能作为恶性肿瘤治疗的基本方法，对于心衰、爱滋病和衰老性疾病也同样具有参考价值。
Mice were placed into metabolic cages 4 days after inoculation with LLC cells. They received 10 mg IgG or anti-PTHrP per kg body weight every 3 days from day 6 to day 15 (n = 6 for the NTB group and 5 for the other groups). Food intake (a), physical activity (b), carbon dioxide production (c), respiratory exchange ratio (RER) (d) and heat output (e) were monitored. The values are mean ± s.e.m. Statistical analysis was conducted using the two-tailed t-test. *, ** and *** denote the difference between the NTB group and the IgG group. #, ## and ### denote the difference between the IgG group and anti-PTHrP group. *, P < 0.05; **, P < 0.005; ***, P < 0.0005; #, P < 0.05; ##, P < 0.005; ###, P < 0.0005.
感想：本人过去一直觉得炎症和肿瘤的关系只是在早期发生和转移过程比较重要，看来晚期肿瘤患者病情恶化甚至死亡都是炎症的问题。肿瘤的抗炎症治疗看来确实十分必要，至少这种变化给氢气治疗提供了一种可能解释，许多个例发现，氢气对晚期肿瘤患者控制症状十分有效，这种效应或者得宜于强大的抗炎症效应。
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13528.html
感谢
Bruce M. Spiegelman, Ph D.Stanley J. Korsmeyer Professor of Cell Biology and Medicine
Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School
bruce_spiegelman@dfci.harvard.edu
617-632-3567
提供全文
https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-812927.html
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