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奶奶孕期营养不足孙子易患糖尿病

已有 4854 次阅读 2014-7-11 10:18 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。通俗的讲,表观遗传学是研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时,基因功能的可逆的、可遗传的改变。表观遗传现象很多,如DNA甲基化、基因组印记、母体效应、基因沉默、核仁显性、休眠转座子激活和RNA编辑等。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等。表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,如DNA甲基化和染色质构象变化等;表观基因组学则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。

DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。正常情况下,人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少,并且总是处于甲基化状态,与之相反,人类基因组中大小为100-1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态,并且与56%的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明,人类基因组CpG岛约为2.9万个,大部分染色体每1 Mb就有5-15CpG岛,平均值为每Mb105CpG岛,CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。

第二次世界大战末期的1944-1945年冬季,丹麦人曾经遭受过一次全国范围内的大饥荒,这期间怀孕的妇女,出生的孩子体重普遍低于正常,成年后很容易发生糖尿病和肥胖。研究发现,这些孩子的下一代仍容易发生代谢性疾病。最新这一研究结果和丹麦人发生的情况非常类似。

是否孕妇饮食对后代的健康会产生长期,甚至跨代影响。今日《科学》发表了一项研究,证明小鼠在怀孕期间饥饿,其后代成年后容易发生糖尿病,甚至孙辈糖尿病发生比例仍增加。这一现象是通过表观遗传学途径隔代遗传的。英国剑桥大学遗传学家Anne Ferguson-Smith是该论文通讯作者。

该研究小组发现,当在小鼠怀孕后期只提供50%热量,这些小鼠仍可以存活,不过生育的子鼠体重不足,后来这些子代小鼠会表现出糖尿病特征,如葡萄糖耐受不良。而这些子代雄性鼠的下一代,也就是说第一代母鼠的孙子孙女们,也表现出同样的问题。

有科学家提出大饥荒出生的孩子及后代代谢性疾病高发的原因,是由于这些孩子在母体内因为能量摄取不足产生了表观遗传学标记,而这种表观遗传学标记能遗传给后代。表观遗传学方式有许多,研究最多的是DNA甲基化,DNA甲基化是胞嘧啶碱基的甲基化,这种修饰通常使附近的基因表达下调,不过在胚胎时期,许多DNA甲基化被清除,只有少部分被保留下来。

Ferguson-Smith等对这些子代小鼠的精原细胞的基因组进行了分析,结果发现这些细胞有111个区域DNA甲基化程度降低,65个个区域DNA甲基化程度增强。对这些DNA甲基化变化区域附近的17个基因表达情况的分子发现,这些基因表达出现明显变化,这些基因中包括糖代谢相关基因。有意思的是,孙辈的基因DNA甲基化没有变化,但相关基因表达仍出现明显不同。所以这种隔代遗传机制仍不清楚。

纽约哥伦比亚大学表观遗传学家Tim Bestor对这一研究表示怀疑,他指出研究选择的动物不是纯种,这意味着子代的基因存在很大差异,这可能会影响研究结果。现在表观遗传学成了香饽饽,什么变化都用这个来解释,这也是非常危险的现象。许多变化可能不只是表观遗传,也许传统的遗传或变异也参与其中。

Confirmation of F2 metabolic phenotype
(A) Experimental design: F1 generation: Dams were randomised on pregnancy day 12.5 to control (C) or undernutrition (UN) groups and UN food intake restricted 50%. Postnatal litters were equalised to eight pups and animals fed ad libitum. F2 generation: control
F1 females mated at age 2 months with non-sibling control or UN males and fed ad
libitum to produce: CC - both parents controls; CU - control dam, UN sire.
(B) F1 birth weight ***P<0.0001, unpaired two-tailed Welch’s t-test.
(C) At three months of age UN individuals weigh less than controls (P = 0.04, unpaired
two-tailed Welch’s t-test), however, there is no difference in body length, blood
glucose or white adipose tissue (WAT, combined mass of gonadal, supraclavicular
and peritoneal fat pads) between control and UN males.
(D) There is no difference in total body weight or brain weight between CC and CU
animals at 8 months of age, however there is a significant reduction in muscle mass
and a significant increase in the
adiposity index (sum of gonadal, peri-renal, and subcutaneous flank fat pad weight, as
% body weight, *P=0.03) at 8 months of age, n≥12 per group.
(E) Intraperitoneal glucose tolerance test at 8 months of age. 1g/kg intraperitoneal
glucose was given at 0 minutes to fasted non-diabetic animals; blood glucose was
measured at 0, 15, 30, 60 and 120 minutes. n≥12 per group. * P<0.05, repeated
measures 1-way ANOVA.
(F) Intraperitoneal pyruvate tolerance test at 8 months of age. 1.5 g/kg intraperitoneal
pyruvate was given at 0 minutes to fasted animals; blood glucose was measured at 0,
15, 30, 60 and 120 minutes. ** P<0.01, *** P<0.001 repeated measures 1-way
ANOVA n≥12 per group.
(G) Lipidomic analysis of hepatic lipid abundance in E16.5 F2 fetuses. Total triglycerides
(TAG) P=0.1; triglyceride fractions: 16:1n7 P=0.07; 18:0 P=0.04; 22:0 P=0.039;
16:1/16:0 ratio (a surrogate measure of Scd1 activity) P=0.028. Unpaired two-tailed ttest.

http://www.sciencemag.org/content/early/2014/07/09/science.1255903



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