抗氧化剂包括直接中和自由基和抑制活性氧产生两类。在生物系统，活性氧和抗氧化系统是一种动态平衡，抗氧化系统包括酶和非酶抗氧化剂。抗氧化剂直接中和自由基维持细胞内氧化还原状态，非酶抗氧化物质包括维生素C、维生素E、维生素A、硒、多酚，以及羟基抗氧化剂如谷胱甘肽、硫氧化还原蛋白和硫辛酸。维生素C是水溶性抗氧化剂和辅酶因子，存在与许多植物和一些动物体内。人类自身不能合成维生素C，必须通过饮食摄取维持平衡（老虎狮子自己能合成，不需要补充）。维生素C有两种化学形式，氧化型（脱氢）和还原型抗坏血酸。还原型维生素C是人体内主要的存在形式，具有抗氧化作用，能有效清除自由基。许多在体研究发现，维生素C具有预防和治疗癌症的作用。但是，高浓度维生素C可作为促氧化剂增加活性氧的产生。维生素C和维生素E联合能维护细胞膜内生育酚自由基的再生。维生素E是脂溶性抗氧化剂，有8种不同存在形式，维生素E不仅有抗氧化作用，也具有促氧化作用。

 抗氧化酶包括SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GPxs)。SOD是抗氧化系统的重要成员，有三种形式分别是细胞浆Cu/ZnSOD、线粒体MnSOD 和细胞外Cu/ZnSOD。所有SOD都需要金属离子作为活性中心。过氧化氢酶可将过氧化氢降解为水和氧气。谷胱甘肽硫转酶(GSTs)和GPxs是在抗氧化损伤中具有重要作用。巯基小分子包括谷胱甘肽（GSH）是细胞内重要的抗氧化剂，γ谷氨酸半胱氨酸合成酶(γGCS)包括谷氨酸半胱氨酸连接酶(Gcl)、催化和修饰亚单位，是合成GSH的限速酶。一些巯基小分子如Txn和谷氧还蛋白可作为抗氧化酶的底物发挥抗氧化作用。另外，谷胱甘肽还原酶和NADPH醌氧化还原酶1、UDP葡糖醛酸基转移酶和硫氧还蛋白还原酶也都属于抗氧化酶，在巯基的循环利用中发挥作用。

在抗氧化系统中，一些应激反应蛋白如血红素加氧酶、金属硫蛋白和热休克蛋白可以提供对抗各种氧化损伤。

大部分抗氧化基因都包括抗氧化反应元件(ARE)，ARE的共同序列为5′-RTGAYnnnGCR-3（其中R = A or G， Y = C or T）。转录因子Nrf2可以和ARE结合，促进抗氧化基因的转录。Nrf2是1994年首次在血红素诱导的红系K562细胞中被鉴定出来的，Nrf2属于亮氨酸拉链核转录因子家族，和果蝇CNC（Cap n' Collar）家族同源，人类Nrf2和核因子红系2亚单位p45高度同源。Nrf2基因敲除小鼠解毒酶水平降低，对环境毒素和异生物质损伤更敏感。Nrf2活性主要受Keap1调节，Keap1和果蝇actin结合蛋白Kelch同源。正常情况下，Nrf2被Keap1限制在细胞浆内。当细胞受到氧化或化学应激时，Nrf2和Keap1分离并转入细胞核，在细胞核内和其他同源亮氨酸拉链蛋白，如Maf、激活转录因子(ATF)或AP-1家族亮氨酸拉链蛋白等，结合为异源二聚体，启动目标基因的转录。

许多细胞信号通路参与Nrf2系统的调节，MAPK通路中各种分子包括ERK、JNK和p38，以及PKC和PI3K都参与Nrf2–Keap1激活。研究发现，ERK 和JNK能促进ARE介导的效应，Nrf2被p38磷酸化则可加强Keap1/Nrf2结合，抑制Nrf2活性。PKC可以直接磷酸化Nrf240位丝氨酸，PI3K可促进Nrf2核转位。MAPK虽然也可直接磷酸化Nrf2，但对Nrf2的核转位和活性影响较小。氧化应激是Nrf2活性调节的重要促进因素。

饮食和草药中的植物活性物在预防癌症中的作用逐渐受到重视。这些物质在癌症预防和辅助化疗中的作用可以从细胞学研究中获得证据。许多黄酮和多酚抗氧化物，如儿茶素和姜黄素表现出抗氧化和抗炎症效应，这些效应是通过Nrf2相关的二相解毒酶和抗氧化酶产生。同一种物质往往表现出多种效应，如姜黄素不仅能通过阻断I B降解抑制NF  B发挥抗炎效应，通过抑制Akt和ERK磷酸化促进抗氧化反应，也可通过抑制TNF和Bcl-2表达影响细胞死亡。

氧化应激是活性氧产生和细胞抗氧化能力失衡的表现，氧化应激可造成蛋白、核酸和脂类分子损伤，导致多种病理效应，如炎症和癌症。细胞内抗氧化系统能缓冲活性氧的毒性。巯基小分子如GSH和 Txn属于非酶抗氧化系统，能直接中和活性氧。酶抗氧化系统如过氧化氢酶、GPx、过氧化物酶能催化GSH和 Txn和活性氧反应。来自药物异生物质、致癌物和环境毒素可通过一相酶如细胞色素P450产生有毒的亲核或亲电子疏水代谢产物。这些代谢产物大多数会在二相解毒或抗氧化酶协助下和亲水分子如GSH和葡萄糖醛酸结合并被降解。

Nrf2是二相解毒或抗氧化酶核心调节因子，能保护细胞避免发生氧化损伤。因此，植物活性物能通过二相解毒或抗氧化酶表达提高细胞抗氧化能力。

1 Nrf2抗氧化解毒系统

Nrf2抗氧化解毒系统，或二相抗氧化解毒酶主要包括结合酶如GST和UGT、还原酶NQO和应激反应酶如HO-1。大部分二相抗氧化解毒酶通过ARE调节，Nrf2是结合ARE的基本转录因子。Nrf2从细胞浆转位到细胞核和其他同源转录因子结合，共同激活ARE。许多化学物质能通过Nrf2诱导ARE的目标基因表达，这些物质包括BHA、叔丁基羟基醌、异硫氰酸盐萝卜硫素和三萜类齐墩果烷等。

有7种不同类型的GST是内源性和外源性亲电子体的清除剂，这些亲电子体包括环氧化合物、醛类和过氧化物。Nrf2是GST的关键调节因素，能诱导多种类型的GST基因表达，Nrf2基因敲除动物GST蛋白和mRNA均明显下调，Keap1基因敲除动物肝脏Nrf2活性和GST mRNA表达水平上调。BHA和乙氧喹可诱导Nrf2提高小鼠肝脏GST mRNA表达，一种强毒性胆汁酸石胆酸也能产生同样的效应。

UGT可结合外源性（药物、农药和致癌物）和内源性有毒物质（胆红素和激素等），并转化为水溶性葡糖苷酸物质进行排泄。UGT是机体对抗环境有毒化学物质和致癌物的关键系统。UGT缺乏皮肤成纤维细胞对致癌物苯并芘的敏感性提高。乳腺癌细胞内DMBA–DNA交联物和UGT1A1增加。tBHQ能诱导小鼠肝脏和小肠内UGT1A1基因表达水平。Nrf2基因敲除动物多种UGT基因表达和酶活性水平下调。Nrf2可上调UGT活性提高吸烟动物肝脏内4联苯胺和葡萄糖醛酸结合，保护4联苯胺引起的肝损伤。奥替普拉能提高这些酶基因表达和活性，但不能影响Nrf2基因敲除动物该基因表达。

NQO1是一种细胞浆黄素蛋白，能利用醌类还原解毒内源性和外源性毒物。NQO1破坏会增加细胞对致癌物敏感性，Nrf2基因敲除动物该基因表达和酶活性均下调。

环磷酰胺的早期致癌作用能引起大鼠肝脏氧化应激，虾青素可通过Nrf2诱导NQO-1和HO-1的表达对抗这种氧化损伤。番茄红素代谢物也可诱导人类肝癌HepG2细胞Nrf2核转位，促进NQO-1和HO-1的表达。姜黄素可通过Nrf2启动子序列CpG岛去甲基化，促进Nrf2基因表达，提高NQO1基因和蛋白表达水平。

HO-1具有抗氧化和抗炎症效应，能催化亚铁血红素代谢成为一氧化碳和胆红素，一氧化碳和胆红素具有抗氧化和抗炎作用。氧化应激可通过Nrf2途径诱导HO-1基因和蛋白表达水平，百草枯和氯化镉能诱导小鼠外周巨噬细胞HO-1基因和蛋白表达，Nrf2基因敲除动物则无法产生这种作用。去甲二氢愈创木酸(NDGA)是一种肿瘤预防剂，可诱导多种细胞表达Nrf2 和 HO-1。黄连素也能通过Nrf2促进HO-1基因和蛋白表达。

2 Nrf2的抗炎效应

因为炎症反应和氧化应激几乎就是孪生兄弟。所以Nrf2不仅是抗氧化系统的总司令，在抗炎症方面也发挥关键作用。

LPS可以提高NADPH氧化酶依赖的活性氧生成，提高TNF、IL-6 和Mcp-1等关键炎症因子表达，在Nrf2基因敲除动物，这种效应明显增强。Nrf2是固有免疫反应的关键调节因子，Nrf2基因敲除动物脓毒症死亡率明显增加。Nrf2系统和炎症反应存在密切联系，炎症信号能负向调节Nrf2系统。有人提出，NFκB能通过选择性阻断Nrf2和CREB的结合，NFκB也能通过促进HDAC3与CBP或MafK的作用，抑制Nrf2/ARE活性。

Nrf2能缓解化学诱导性肺损伤和炎症反应。Nrf2基因敲除动物更容易受到烟草诱导发生呼吸道炎症、肺气肿和哮喘，促进支气管和脾脏内Th2细胞因子IL-4和IL-13的表达和肺泡上皮细胞凋亡，这些表现的关键原因是由于抗氧化基因表达水平下降。Nrf2基因敲除小鼠对DSS诱导的结肠炎更敏感，发病率、结肠隐窝丢失、炎症细胞浸润、便血等表现都明显增加。Nrf2基因敲除小鼠各种抗氧化酶活性降低，但炎症相关因子如(IL)-1β、IL-6, TNF-α、iNOS和 COX2都显著增加。激活Nrf2系统能预防动物炎症损伤，这也正是这类物质预防癌症的根本原因。

3.  Nrf2系统和癌症预防

Nrf2控制的二相解毒抗氧化系统激活是各种癌症化学预防方法中最有效的手段。许多膳食抗癌成分都表现出抗氧化及二相解毒抗氧化系统诱导效应。因此Nrf2是最重要的癌症预防目标调节通路。

食物来源的营养成分中，比较确切能激活Nrf2系统的物质包括姜黄素、萝卜硫素、白黎芦醇和绿茶提取物等。摄取这些物质能通过提高内源性抗氧化系统和减少炎症反应，提高机体降低各种来自食物药物和环境来源的致癌物和因素导致的致癌效应。大量动物实验研究证明这些手段具有潜在的预防效应。

氢气作为一种选择性抗氧化物质，但关于抗氧化的具体机制仍不十分清楚，有人也发现这种物质能提高体内抗氧化系统，增加各种抗氧化酶如SOD、CAT、HO-1和GSH活性和水平，也具有激活Nrf2系统的作用。另外氢气具有明显的抗炎效应。这些研究说明，氢气和Nrf2系统存在密切联系，许多生物学效应可能是通过Nrf2系统实现的。表面上看，抗氧化物往往对Nrf2系统有直接抑制效应，因为Nrf2系统内源性启动信号正是氧化应激本身。但是由于氢虽然能中和有毒自由基的破坏作用，并不影响具有信号作用的活性氧，也就是说氢在对抗氧化损伤的同时，并不干扰氧化应激信号系统，可在保留氧化应激启动内源性抗氧化抗炎症系统的基础上减少氧化损伤，产生协同效应。这或者就是氢气神奇效应的基础。

不过，现在关于氢气抗肿瘤的研究证据只有部分动物实验证据，数据仍比较稀少，更缺乏临床研究依据，预防肿瘤方面需要长期观察，因此也难以在短期内获得人体研究证据。因此，这一推测只能靠将来长期的数据积累和深入研究探讨。