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长寿减肥新药获得动物实验证据

已有 6152 次阅读 2014-3-4 17:16 |个人分类:研究生培养|系统分类:科研笔记

 

少吃脂肪尤其是饱和脂肪含量高的食品、不抽烟、多运动是降低心血管疾病发生率的有效手段。但是长期流行病学调查发现,这个规律对酷爱美味的法国人不适合,尽管法国人有典型的不健康生活方式,但心血管病发生率很低。这个现象被称为"法国悖论"。尽管至今对这个现象没有获得统一的认识,不过有一个观点相对比较公认,就是因为法国人经常喝红葡萄酒帮助了他们获得健康。

在长寿研究领域,比较公认的一个观点是热量限制能促进长寿,减少老年性疾病如糖尿病、肥胖等的发生,随着研究的深入,逐渐将这种因素的效应分子弄清楚。原来有一种Sirt1组蛋白脱乙酰酶被激活是导致热量限制长寿的原因。组蛋白脱乙酰酶是一个有7种成员的家族,Sirt1只是其中一个。乙酰化组蛋白可关闭基因表达,SIRT1能将组蛋白等细胞内蛋白质的乙酰水解,组蛋白脱乙酰后可以解放被组蛋白关闭的基因,这些基因表达能产生抗衰老的效应。身体内能促进这种Sirt1酶活性的物质是NAD+,就是在线粒体负责传递电子的载体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。

一些植物中的一种化合物白藜芦醇是这种酶最强的天然激动剂,这种物质在葡萄皮中含量丰富,红葡萄酒也有比较高的浓度。这从逻辑上似乎可以解释法国悖论,因为法国人经常喝葡萄酒,吃了这种能引起长寿的天然药物,所以才出现这种结果。在这些研究的基础上,有的公司开始开发相关产品,例如美国塞特里斯公司曾制成白藜芦醇浓缩药片,作为长寿减肥药。

不过由于天然的白藜芦醇毕竟很少,导致这种物质价格不菲。于是就有公司设法合成能激活Sirt1物质。2008年,塞特里斯公司合成了一种小分子化合物SRT1720,先是证明这种小分子具有减肥和抗糖尿病,而且发现这种小分子的作用是白藜芦醇的3倍。随后该公司被葛兰素史克用7.2亿美圆收购,并把这种物质作为代谢综合征的药物进行临床研究。随后就有学者研究发现,无论是白藜芦醇,还是SRT1720,根本不是直接影响Sirt1活性,而且有许多旁效应,这无疑是对该药物的开发造成重大影响。最后葛兰素史克公司专门对这个问题进行辩解,针对学者发表在《生物化学杂志》上的争议提出他们的药物效应没有任何疑问,这个话题最后受到《自然》杂志的关注。最近,澳洲和美国学者继续研究SRT1720的效应,发现这种物质不仅能对抗肥胖和糖尿病,而且可以让糖尿病动物寿命平均延长22%,让正常动物寿命延长8.8%,不过不影响最长寿命。

The SIRT1 Activator SRT1720 Extends Lifespan.pdf

 

在长寿研究方面,除白藜芦醇以外,一种糖尿病常规治疗药物二甲双胍和一种抗真菌抗生素雷帕霉素也具有延长寿命的作用,著名科学家沃森教授就特别推崇二甲双胍(更提倡体育锻炼和冥想),不过二甲双胍容易引起乳酸酸中毒和肾脏功能紊乱,雷帕霉素长期使用更可诱导胰岛素抵抗和糖尿病。因此,白藜芦醇似乎拥有更大的优势。



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