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高活性促红素人工合成获成功 精选

已有 5556 次阅读 2013-12-14 21:58 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

人工合成胰岛素曾经是中国生物医学领域的骄傲,可能许多人觉得合成蛋白质现在已经不是什么高级技术了,但其实复杂蛋白质的人工合成仍是当前生物学领域的难点。例如最近《科学》杂志报道的美国学者人工合成促红素的工作就是一例,《自然》杂志也迅速跟进,以新闻形式报道了这一重要进展。

促红细胞生成素是对红细胞的生成有增强作用的体液性因子。为分子量6-7万的糖蛋白,糖的含量多,已证明血和尿中都有它的存在。未分化的干细胞分化成红细胞系干细胞,促红细胞生成素在此发挥作用,使之变为前成红细胞。对进一步再成熟为成红血细胞、网织红细胞,血红蛋白的合成以及流入末梢血管等均有促进作用。一般在贫血和低氧状态时,根据身体组织对氧的需要,促红细胞生成素的供给量将增加,但在肾脏贫血时其含量则非常低。促红细胞生成素作为一种药物,主要用于因肿瘤、艾滋病和尿毒症等患者的严重贫血,也被一些人非法用于运动员以提高运动成绩。

过去这种激素药物主要通过基因工程方法制备,由于该蛋白属于糖蛋白,必须有多种糖链协助形成有功能的三级结构,细菌不能合成这种有功能的糖蛋白分子,因此常规的方法是用中国仓鼠细胞制备该分子。研究发现,由于糖结构的不同,存在50多种不同类型的促红素,这些分子由于稳定性不同在血液中浓度维持时间不同,所以效果不一样,科学家一直渴望能分析这些不同类型的促红素,但苦于不能对每种类型的分子纯化而无法开展这一研究。纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心生物化学家Samuel Danishefsky,在小分子促红细胞生成素方面取得突破性进展,Danishefsky曾经是人工合成著名药物紫杉醇的国际著名生物化学家之一。

1963年美国化学家瓦尼(M.C. Wani)和沃尔(Monre E. Wall)首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉(Pacific Yew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中,Wani Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性,并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低,直到1971年,他们才同杜克(Duke)大学的化学教授姆克法尔(Andre T. McPhail)合作,通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物,并把它命名为紫杉醇(taxol)。

紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,1994年才由美国的HoltonNicolaou两个小组同时完成紫杉醇全合成。后来,Danishefsky(1996)Wen-der(1997)Mukaiyama(1998)Kuwaji-ma(1998)四个小组也先后完成这一工作。六条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。

在人工化学合成紫杉醇工作中有突出表现的Danishefsky后来把目光投向促红素的合成上来,试图为研究这一重要分子做出贡献。但这一分子的合成可没有那么简单,直到2012Danishefsky小组取得了初步成功,但当时合成的分子被人批评说结构太简单,只有非常小的生物活性,因此当时只能说小有突破。最近Danishefsky再次发表重要文章,声称获得更大成功,文章发表在最新一期《科学》上,这应该是取得阶段性胜利,不过仍也有学者认为他们的工作过于乐观。Danishefsky认为这次成功没有问题了,因为这次他们给促红素分子增加了很多糖链,已经和天然的分子没有什么差别了。2012年的失败正是糖链长度不够。3个小鼠注射了他们的分子,新的红细胞大量生成,效果完全可以和现在商品化的促红素Procrit匹敌。

《自然》采访到的科学家都一致对这一技术表示赞赏,但他们也表示担心,认为这种分子是否真的属于结构纯化糖类型单一纯促红素,德国生物化学家Carlo Unverzagt评价说,这个物质的纯度并没有用质谱分析技术证实。单纯依靠生物活性不能确定该物质的纯度。Danishefsky对这类评论感到很不公平,况且从没有人获得天然促红素的质谱分析数据,这样吹毛求疵的批评简直就是强词夺理。

Nature DOI: doi:10.1038/nature.2013.14363



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