读完廖新化老师写的《从整型医生到诺贝尔奖-山中伸弥的研究历程》，对了解山中伸弥（Shinya Yamanaka）获得诺奖的故事有了更全面的认识。

阅读这个文章的过程中，对山中伸弥追求科学的精神，和获得系列重要成果和发现过程，产生许多感想。其中最强烈的是山中伸弥实验结果失败的态度。在确定诱导干细胞的过程中，有多次与预计结果不同的结果，这种情况在许多科研中可能经常发现，但大多数人可能是把不符合预期的结果作为失败实验，但山中伸弥总可以从失败中获得重要发现，这才是从事科研工作最重要的个性。

例如本来他希望通过ApoBEC1过表达达到降低低密度脂蛋白的目的，但是尽管目标实现了，但动物出现了肝癌。这显然是非常具有讽刺意味的结果。（不过这个结果也暗示一种可能，就是我们在使用各种降低低密度脂蛋白的手段，是否也存在促进肝癌发生的可能？）

在探索ApoBEC1为什么能致癌这个题目时，山中伸弥同样遇到失败的结果，他首先找到ApoBEC1的目标基因Nat1蛋白，他选择基因敲除Nat1蛋白基因，本来是想获得具有肝癌的动物，但他不仅没有获得，连动物存活都无法实现。实验又一次失败。但奇怪的是，这种胚胎干细胞无法分化。其实这个结果强烈提示，这种基因是促进干细胞分化的重要基因。这或许是他把研究兴趣转向干细胞的一个原因。

后来的他计划能利用更多类似于Nat1蛋白的可以维持干细胞不分化的基因来实现逆转成熟细胞转化为干细胞的工作。他首先观察的基因是Fbx15，也许他希望这个结果和Nat1蛋白基因敲除命运一致，但结果再次发生意外，动物可以没有任何异常地出生。甚至连体外干细胞都没有受到影响。但这次失败的实验让他们找到一种作为干细胞筛选的工具。给将来的研究奠定了重要的基础。

随后他们针对所有可以找到的24个类似基因的研究表明，所有这些基因都无法完成他们诱导干细胞的目的。到这个程度，可以说研究进入了非常尴尬的局面。这样的结果可以说过去人们一直认为成熟细胞无法逆转为干细胞相符合的。但他们并没有认输，甚至进行了现在也让人觉得不可思议的继续研究：把所有的基因一起转化的研究，也就是把24个病毒混合起来同时感染细胞。我不熟悉这类技术，但我觉得这个实验确实很疯狂，而且从道理上讲，一个细胞同时感染24个病毒的情况是否有可能都值得怀疑。但他们疯狂的实验获得意外的收获，正是这个实验让他们转变了基本的思路，多个基因同时表达才是转化成功的关键（其实现在许多生物学研究仍是针对一个分子或一个通路的模式，尤其是药物学研究，从Shinya关于iPS的研究可以联想一下，我们面对的生物体是一个复杂的体系，运行和管理这个体系的模式是复杂的模式，也许药物也应该采用多通路的模式设计才真正合理有效，目前困难重重的慢性病也许只能走类似多分子多通路调节的模式才有可能获得真正的绝对治疗效果）。

关于如何面对失败，Shinya的看法十分精彩：科学不可预测，不要相信别人的假说。