氢气选择性抗氧化作用发现以来，从２００７年的２篇文章到２０１１年的６０篇文章，到２０１２年３个月３０篇文章的发展速度看，关于氢气治疗疾病效应的研究已经成为生命科学研究的绝对热点。关于氢气生物学领域的综述也不断出现。就从全面性考虑，最近Received 11 January 2012; Revised 24 March 2012; Accepted 13 April 2012一篇发表在Oxidative Medicine and Cellular Longevity上的综述最为详细，阅读该文章对我们全面了解诶氢气生物学研究历史和进展很有帮助。这里进行特别全文介绍和我的个人点评，以方便对氢气生物学效应有兴趣的国内读者阅读欣赏。

关于文章的题目。Molecular Hydrogen as an Emerging Therapeutic Medical Gas for Neurodegenerative and Other Diseases，意思是新的医学治疗气体氢气在神经退行性疾病和其他疾病中的应用。我觉得这个题目并不理想，为什么专门提出“神经退行性疾病”。直接说新的医学治疗气体氢气就很好了Molecular Hydrogen as an Emerging Therapeutic Medical Gas。这个不是重点，暂且不表，下面逐步介绍。

摘要：过去的５年中，人们使用动物模型和临床观察，确定了氢气可以治疗６３种人类疾病（文章有汇总表）。大部分研究是使用啮齿类动物，包括两种巴金森病模型和三种老年性痴呆模型（估计作者Kinji Ohno1是这个领域的http://www.hindawi.com/31860851/，他们过去曾经发表三篇关于氢气的论文，分别是关于巴金森、过敏和炎症，并断言（武断）氢气是信号分子）。氢气最重要的效应是对氧化应激相关疾病有很好的治疗效果，例如新生儿脑缺氧、巴金森、组织缺血再灌注（脊髓、心脏、肺、肝、肾和小肠）（红色为我们小组先做的）。有６个疾病开展了临床研究，分别是二型糖尿病、代谢综合症、血液透析、炎症和线粒体肌肉病、脑干缺血和放射治疗副作用。但关于氢气的效应仍存在两个问题或谜团，一是缺乏相对准确的剂量效应关系。无论是动物试验，还是临床观察，通过饮用氢气水（呼吸和注射没说？）摄取的氢气都是很小量的，但产生的效应又是显著的。二是人类和动物肠道细菌可以产生大量氢气，但是增加小量为何仍会产生如此显著的效应。关于氢气生物效应的分子基础，以及针对不同疾病使用氢气的最佳方法、剂量和频率等问题仍需要更多研究来阐述。

前言：绝大多数氢原子核没有中子，只有一个质子，氢原子是自然界结构最简单的原子，由一个质子为原子核和一个原子核外电子组成。氢气分子由两个氢原子组成的，是自然界结构最简单的分子。当氢气和氧气混合时，氢气可以发生燃烧甚至爆炸，氢气燃烧的浓度范围是4-75%。不过氢气是一种相对惰性的分子，不太容易和其他物质发生反应，例如, 氢气和氧阴离子(不是超氧阴离子)反应可以产生氢原子和羟基自由基，反应速度常数k = 8.0 x 10⁷ M^-1•s^-1。

•O^- + H₂= H• + OH^-      　    k = 8.0 x 10⁷ M^-1•s^-1

•OH + H₂= H• + H₂O      　   k = 4.2 x 10⁷ M^-1•s^-1

H• + •OH=H₂O          　    k = 7.0 x 10⁹ M^-1•s^-1

显然氢气和这些强毒性自由基（如羟基自由基）的反应速度常数为10⁷在但许多其他常见分子和这些强毒性自由基的反应速度常数10^９，也就是说氢气比许多物质的还原性低1000倍（不知道这种说法是否合适）。然而，氢气是一种小分子，可以非常容易地扩散到身体和细胞内，氢气和其他分子的碰撞几率可能会非常高（不如说和其他原子更好，许多物质和其他分子的原子碰撞的几率非常小，氢气可能性非常大），氢气的这种强大扩散能力可以弥补氢气反应速率低（还原性低？）的缺陷，使其不仅稳定，而且具备选择性，这可能就是氢气具有抗氧化作用的特殊优势。氢气的水溶性很差，室温下水中100％氢气的饱和溶解浓度为1.6 ppm或0.8 mM。

 1995年，氢气被用于克服大深度潜水高压神经综合症。氢气潜水也可以减少空气潜水会发生的呼吸阻力增多和氮麻醉。2001年，考虑到氢气可作为自由基清除剂，法国潜水医学学者Gharib发现，将曼氏血吸虫肝脏感染小鼠放于98%（不是该综述中声称的70％）氢气环境连续２周后，动物肝脏纤维化、诱导型一氧化氮合酶活性、脂质过氧化水平、血液肿瘤坏死因子α均显著下降，而肝脏抗氧化酶（过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）显著升高。研究结果表明，呼吸高压氢气可以有效治疗曼氏血吸虫病引起的慢性肝脏炎症损伤。尽管氦气也表现出同样的保护效应，但后来的研究没有证明同样的效应（注：2001年为氢气或氦气的分压784kpa，2007年研究使用的气体分压为２kpa，相差400倍，怎么能作为否定过去研究结果的证据？Although helium gas also exerted some protective effects in their model, the effect of helium gas was not recapitulated in a mouse model of ischemia/reperfusion injury of the liver [5].）。

关于各种研究进展，我将整理后以附件方式上传，敬请期待。为使更多人了解这方面的信息。希望大家积极参加该话题的讨论。

该文章英文全文可从这里免费下载。

一、目前报道的疾病类型和临床研究

2007年，Ohsawa的关于氢气选择性抗氧化和对大鼠脑缺血治疗作用的报道是该领域具有开创意义的工作。（虽然早在１９７５年和２００１年有关于氢气抗氧化的报道，但原来是８００ｋｐａ的效应，而这次报道是２(１－４)ｋｐａ的效应，这是完全不同性质的工作。）该研究将大鼠中动脉临时阻断９０分钟（将一根缝合线插到大脑中动脉起始段），然后再灌流，这是经典的脑中风动物模型，类似脑缺血后再恢复血流（治疗或自然发生）的情况。在恢复血液供应前５分钟开始给动物呼吸含氢气１、２、４％的混合气体３５分钟，结果发现动物脑组织坏死（学术名称为梗死）体积可以非常显著地减少。他们将这种作用归因于氢气可以选择性中和羟基自由基（生物体毒性最强的自由基），尽管氢气也可以中和亚硝酸阴离子（另一类强毒性的自由基），但作用比较弱。关于这一点，文章发表后就有人提出质疑，因为氢气和这些自由基反应的速度远低于其他生物体内物质，例如蛋白质核酸等物质（也正是这些物质容易受到自由基攻击，产生氧化损伤的根本原因）。氢气又如何发挥这选择性抗氧化？

从该文章发表后，引起国际上的广泛关注，大批临床和基础医学学者迅速跟进，到现在已经有６３个疾病类型被用于证明是否可以被氢气有效治疗。每年氢气生物学文章数量，如２００７年３篇、２００８年１５篇、２００９年２６篇、２０１０年５０篇、２０１１年６３篇、２０１２年３３篇（全年估计超过９０篇），呈现爆发式增长。其中８７篇关于治疗效果的文章中，摄取氢气的方法包括２１篇呼吸氢气、２３篇饮用氢气水、２７篇腹腔注射或局部使用氢气生理盐水、１０篇氢气溶解细胞培养液、６篇使用透析液或其他方法。８７篇文章中使用５种实验动物和细胞，其中使用啮齿类动物６７篇、人类７篇、兔１篇、猪１篇、细胞１１篇。

上述研究中，有２篇文章证明２种疾病使用氢气无效。尽管呼吸氢气对大鼠脑缺血、注射氢气生理盐水对新生儿脑缺血缺氧效果显著，但有一项研究表明呼吸氢气对重型新生儿脑缺血缺氧治疗无效。过去也曾经大量研究发现，许多治疗措施对重型疾病治疗无效，当然氢气也不例外。另一个是证明饮用氢气水对废用性肌肉萎缩无效。尽管氧化应激参与废用性肌肉萎缩的发病过程，但使用氢气治疗无效显示氧化应激可能不是该疾病最重要的病理生理机制（似乎有点牵强）。

氢气的分子效应可在多种组织和疾病存在，例如大脑、脊髓、眼、耳、肺、心、肝、肾、胰腺、小肠、血管、肌肉、软骨、代谢系统、围产期疾病和炎症等。在上述这些器官、组织和疾病状态中，氢气对器官缺血再灌注损伤和炎症相关疾病的治疗效果最显著。有意思的是，只有三篇文章涉及到恶性肿瘤。首先，有研究证明氢气可以对人类舌癌细胞HSC-4和人类纤维肉瘤细胞HT-1080的增殖有显著抑制作用，但不影响对正常人类舌上皮样细胞DOK生长¹。其次，氢气可以抑制血管内皮细胞生长因子(ＶＥＧＦ)的表达，而ＶＥＧＦ是决定癌肿增长中血管生成的关键调节因子。在人类肺腺癌细胞A549中，氢气可以通过下调细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）²。最后，氢气可以保护BALB/c小鼠辐射诱导的胸腺淋巴瘤。氢气清除自由基可能是降低体细胞突变几率的原因。与其他疾病模型不同，恶性肿瘤研究中３篇论文有２篇采用细胞学研究（最近又增加一篇是脂肪肝诱导的肝癌动物实验）。从肿瘤发生的角度，用清除自由基减少细胞突变来解释比较合理，但对肿瘤生长和转移的作用机制则需要更多分析研究。

二、氢气对神经退行性疾病的治疗作用

巴金森病是脑干神经核黑质内多巴胺神经元死亡引起的疾病，经常是许多其他神经退行性疾病如老年性痴呆的继发表现。巴金森病有两个病理生理学机制，过度氧化应激和泛素蛋白酶体系统功能异常。多巴胺是一种神经递质，可以发生自身过氧化，因此多巴胺神经元命中注定会（天生）暴露在高自由基环境中。泛素蛋白酶体系统功能异常可以造成不溶性突触核蛋白在神经细胞体内沉积，并导致神经元死亡。采用立体定位方法将儿茶酚类神经毒素６羟基多巴（6-OHDA）注射到右侧纹状体，可以制备出单侧巴金森病模型。本文作者在模型制备前１周开始给动物随意饮用氢气饱和水，结果发现该治疗可完全消除单侧巴金森病症状的发生。非治疗组动物注射侧多巴胺神经元数量比对照侧减少到４０.２％，而治疗组仅减少到８３％。即使在模型制备后３天开始给氢气水治疗，单侧巴金森病症状仍可以被抑制，但治疗效果低于预先治疗,神经元数量比对照侧减少到７６.３％。预先治疗组动物在模型制备后４８小时，纹状体内代表多巴胺神经元末梢的酪氨酸羟化酶活性在模型对照组和治疗组均显著下降，结果提示氢气并非直接对抗6-OHDA毒性，而是其他路径间接保护多巴胺神经元。Fujita等用MPTP诱导的小鼠巴金森病模型证明氢气具有类似效应。MPTP是一种神经毒素，能阻断线粒体复合物Ｉ电子传递系统，可导致人类和小鼠巴金森病。有意思的是，他们使用的氢气浓度为0.08 ppm（５％饱和溶液），这是目前为止氢气的次低有效浓度报道。最低的有效浓度是用于人体透析液为0.048 ppm。

老年性痴呆是最常见的神经退行性疾病，其特征是b淀粉样淀粉状蛋白和tau的异常折叠，大的蛋白异常折叠分别形成老年斑和神经原纤维缠结。氢气分子对老年性痴呆治疗曾使用三种模型，Nagata等研究了束缚应激小鼠痴呆模型（这个是痴呆模型？），该模型将动物每天束缚应激１０小时，作者通过被动逃避、物体识别任务和水迷宫观察动物随意饮用氢气饱和水对认知障碍的影响。他们同时分析了海马齿状回神经增殖的变化。李等使用侧脑室注射Ab1-42小鼠痴呆模型，采用水迷宫、自发活动实验和电生理测定LTP等，发现腹腔注射氢气生理盐水１４天可有效地缓解认知功能下降和LTP异常。他们随后报道，上述效应与氢气使IL1b、JNK和NFkB升高受到抑制有关。第三种模型是顾等用快速衰老小鼠(SAMP8)模型，采用水迷宫，发现自由饮用氢气水３０天可对动物学习记忆能力下降等早老症状具有保护作用，另外连续１８周自由饮用氢气水可以缓解海马神经退行性改变。

脑血管疾病是氢气生物效应中研究最深入的神经系统疾病，如前所述，Ohsawa等２００７年报道的呼吸氢气对大鼠左大脑中动脉阻断模型。另外，除巴金森病和老年性痴呆外，作者对其他８种大脑疾病和围产期异常的氢气治疗研究进行了汇总（表１中列入大脑和围产期异常）。大脑消耗氧气的比例很高，也容易遭受到氧化损伤，在一些疾病状态下更容易发生。大量研究表明，分子氢在大脑疾病中的治疗作用非常显著。

三、氢气的临床研究

目前为止，有６个氢气治疗疾病的临床研究。

1.             Saitoh Y, Okayasu H, Xiao L, Harata Y, Miwa N. Neutral ph hydrogen-enriched electrolyzed water achieves tumor-preferential clonal growth inhibition over normal cells and tumor invasion inhibition concurrently with intracellular oxidant repression. Oncology Research. 2008;17:247-255

2.             Ye J, Li Y, Hamasaki T, Nakamichi N, Komatsu T, Kashiwagi T, Teruya K, Nishikawa R, Kawahara T, Osada K, Toh K, Abe M, Tian H, Kabayama S, Otsubo K, Morisawa S, Katakura Y, Shirahata S. Inhibitory effect of electrolyzed reduced water on tumor angiogenesis. Biological & pharmaceutical bulletin. 2008;31:19-26