the 2023 Nobel Prize in Physiology or Medicine

jointly to

Katalin Karikó and Drew Weissman

两位诺贝尔奖得主的发现对于在2020年初开始的大流行期间开发出针对COVID-19的有效mRNA疫苗至关重要。通过他们开创性的研究，彻底改变了我们对mRNA如何与免疫系统互动的理解，这两位学者为现代人类面临的最大健康威胁之一期间前所未有的疫苗开发速度做出了贡献。

大流行之前的疫苗 疫苗接种刺激对特定病原体形成免疫反应，这使身体在日后再次接触时能够更快地与疾病作斗争。基于杀死或减弱病毒的疫苗早已可用，小儿麻痹症、麻疹和黄热病的疫苗就是例证。1951年，Max Theiler因开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

得益于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒组件而非整个病毒的疫苗已经被开发出来。通常编码在病毒表面上的蛋白质的病毒遗传编码的部分被用来制造刺激生成抗病毒抗体的蛋白质。例如乙肝和人乳头瘤病毒的疫苗。或者，病毒遗传编码的部分可以转移到无害的载体病毒（“载体”）上。这种方法用于埃博拉病毒的疫苗。当载体疫苗注射时，我们细胞中会产生所选的病毒蛋白，刺激针对目标病毒的免疫反应。

生产全病毒、蛋白质和载体基疫苗需要大规模的细胞培养。这种资源密集型的过程限制了快速响应疫情和大流行病的疫苗生产的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这被证明是具有挑战性的。

mRNA疫苗：一个有希望的想法 在我们的细胞中，DNA中编码的遗传信息被转移到信使RNA（mRNA）上，mRNA用作蛋白质生产的模板。在1980年代，介绍了一种无需细胞培养即可有效生产mRNA的方法，称为体外转录。这一决定性步骤加速了分子生物学在多个领域的应用发展。使用mRNA技术进行疫苗和治疗用途的想法也开始兴起，但前方仍存在障碍。体外转录的mRNA被认为是不稳定且难以传递的，需要开发复杂的载体脂质系统来包裹mRNA。此外，体外生产的mRNA会导致炎症反应。因此，最初对将mRNA技术用于临床目的的热情是有限的。 这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家Katalin Karikó，她致力于开发使用mRNA进行治疗的方法。在1990年代初，当她在宾夕法尼亚大学担任助理教授时，尽管在说服研究资助者重视她的项目方面遇到了困难，但她仍然坚持实现mRNA作为治疗的想法。卡里克奥在该大学的一名新同事是免疫学家德鲁·韦斯曼博士。他对树突状细胞感兴趣，这些细胞在免疫监视和疫苗诱导的免疫应答激活中起重要作用。在新思想的刺激下，两人很快就开始了富有成效的合作，专注于不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。

 Karikó和Weissman注意到树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，导致它们的激活和炎症信号分子的释放。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外来物质，而来自哺乳动物细胞的mRNA则没有引起同样的反应。Karikó和Weissman意识到某些关键性质必须区分不同类型的mRNA。 RNA包含四个碱基，缩写为A、U、G和C，对应于DNA中的遗传密码字母A、T、G和C。Karikó和Weissman知道来自哺乳动物细胞的RNA中的碱基经常进行化学修饰，而体外转录的mRNA则没有。他们想知道体外转录的RNA中缺少经过修饰的碱基是否能够解释不受欢迎的炎症反应。为了研究这个问题，他们生产了具有不同化学修饰变体的mRNA的不同变体，并将它们输送到树突状细胞。结果令人惊讶：当在mRNA中包括碱基修饰时，炎症反应几乎完全消失。这是我们对细胞如何识别和应对不同形式的mRNA的理解发生了范式性转变。Karikó和Weissman立即认识到他们的发现对于将mRNA用作治疗具有重要意义。这些开创性的结果在2005年发表，比COVID-19大流行提前十五年。 

在2008年和2010年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman表明，使用经过碱基修饰生成的mRNA显著提高了蛋白质产量，这要归功于调节蛋白质生产的酶的活性降低。通过他们的发现，碱基修饰既减少了炎症反应又增加了蛋白质产量，Karikó和Weissman消除了将mRNA应用于临床的巨大障碍。 mRNA疫苗实现了潜力 对mRNA技术的兴趣开始增加，2010年，几家公司致力于开发该方法。针对寨卡病毒和MERS-CoV的疫苗被追求；后者与SARS-CoV-2密切相关。在COVID-19大流行爆发后，以两种基于SARS-CoV-2表面蛋白的经碱基修饰的mRNA为基础，疫苗以创纪录的速度被开发出来。据报道保护效果约为95%，这两种疫苗最早在2020年12月获得批准。 

mRNA疫苗可以以令人印象深刻的灵活性和速度进行开发，为利用这一新平台来开发其他传染病的疫苗铺平了道路。在未来，该技术还可能用于输送治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型。 基于不同方法的其他几种针对SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出，全球共提供了超过130亿剂COVID-19疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命并防止了许多更严重的疾病，使社会能够开放并恢复正常状态。通过他们对碱基修饰在mRNA中的重要性的基本发现，今年的诺贝尔奖得主对这个在我们这个时代最大的健康危机期间的转型性发展做出了重要贡献。

Key publications

Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).

Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).

Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).

Katalin Karikó was born in 1955 in Szolnok, Hungary. She received her PhD from Szeged’s University in 1982 and performed postdoctoral research at the Hungarian Academy of Sciences in Szeged until 1985. She then conducted postdoctoral research at Temple University, Philadelphia, and the University of Health Science, Bethesda. In 1989, she was appointed Assistant Professor at the University of Pennsylvania, where she remained until 2013. After that, she became vice president and later senior vice president at BioNTech RNA Pharmaceuticals. Since 2021, she has been a Professor at Szeged University and an Adjunct Professor at Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.

Drew Weissman was born in 1959 in Lexington, Massachusetts, USA. He received his MD, PhD degrees from Boston University in 1987. He did his clinical training at Beth Israel Deaconess Medical Center at Harvard Medical School and postdoctoral research at the National Institutes of Health. In 1997, Weissman established his research group at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. He is the Roberts Family Professor in Vaccine Research and Director of the Penn Institute for RNA Innovations.