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抗炎症和抗病毒,COVID-19带给临床医生的两难处境

已有 1293 次阅读 2020-4-10 12:55 |系统分类:观点评述

中国科技大学有团队使用白细胞介素6抗体阻断这一炎症因子,通过特异性抑制免疫反应,以控制炎症因子风暴,减少COVID-19重症患者炎症损伤的策略,已经开展了相关临床研究,并取得了一定结果。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》也首次提出免疫治疗可用于重症、危重症病例的治疗,该方案指出:“对于双肺广泛病变者及重型患者,且实验室检测IL-6(白介素6)水平升高者,可试用托珠单抗治疗。

关于抑制免疫治疗的方法,存在两个困难,一是这种方法的药物难以满足全球大爆发患者众多的需要,而是这种策略是否会因为免疫反应抑制导致患者自身抗病毒能力下降。当然选择非特异性免疫抑制药物如糖皮质激素,虽然药物供应不再是问题,但抑制抗病毒能力的担心更大。当然最终要依靠严格的RCT临床试验回答这些疑问。最近《自然》杂志对这个问题进行了探讨,许多学者针对这个问题发表了看法。

到底是病毒本身,还是患者的免疫系统,让危重感染着死亡。这一问题让临床医生很难确定治疗方案,是针对病毒,还是针对病毒感染导致的患者器官。有时候会让医生处于两难境地。

临床数据表明,在这种新型冠状病毒感染者病情恶化甚至死亡过程中,免疫系统也是助桀为虐。这促使人们寻求抑制这种免疫反应的类固醇等治疗手段。但是抑制免疫反应的药物有许多,例如糖皮质素,某些化疗药物,或针对各种细胞因子的单抗等。但是免疫反应被抑制会带来很大的一个问题,就是让免疫系统失去控制杀灭病毒的能力。

加州山景城的IGM生物科学公司免疫学家兼首席医疗官丹尼尔·陈(Daniel Chen)说,“我最担心的是,这种情况会发展到极端,人们会想尽一切办法来关闭免疫反应,不能在免疫系统与病毒作斗争的时候将其摧毁。”

随着冠状病毒患者涌入全球各地医院,医生们正艰难地查阅未经同行评审的不完整数据和预印资料,努力寻找帮助患者的可靠方法,并在社交媒体上分享经验。一些医生正尝试未经证实的鸡尾酒疗法,以挽救生命。

英国爱丁堡大学重症监护麻醉师肯尼斯·贝利说:“眼睁睁地看着病人病情恶化,为了增加生存希望,病人有很强的动力去接受任何你认为可能有效的治疗。当你在床尾感到混身无力时,也会有同样的愿望。”

中国最早一些冠状病毒患者分析表明,可能不仅仅是病毒破坏肺部并导致死亡。过度活跃的免疫反应也可能使人患上重病或死亡。COVID-19危重症患者血液中含有大量细胞因子,其中一些细胞因子可增强免疫反应。如白介素-6 (IL-6),这是免疫系统某些组成部分,如巨噬细胞发挥作用的武器。巨噬细胞刺激炎症反应,对病毒进行攻击,也会损害正常肺细胞。大量细胞因子爆发释放被称为细胞因子风暴,也发生在其他病毒和细菌感染性疾病,在癌症免疫治疗中也会发生。

因此,理想对抗药物应该是阻断IL-6活性并减少巨噬细胞进入肺部。这种被称为IL-6抑制剂的药物已经用于治疗类风湿性关节炎和其他疾病。一种由瑞士罗氏制药公司生产的名为Actemra (tocilizumab)的药物已经在中国被批准用于治疗冠状病毒患者,世界各地的研究人员正在努力测试这类药物。

马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所免疫肿瘤学家詹姆斯·格利说,在全球范围内,这类药物储备根本无法满足需要,许多临床医生转而使用类固醇,类固醇抑制免疫系统的作用更强烈。IL-6抑制剂只抑制由IL-6控制的免疫反应,允许其他可能有利于抗病毒的免疫反应存在。但是类固醇和其他一些更光谱治疗抑制方法会显著降低身体抵抗感染能力。这些药物不仅抑制巨噬细胞,还会抑制被称为CD4阳性 T细胞的免疫细胞,CD4 T细胞辅助性T细胞,是启动免疫反应的关键,CD8 T细胞则是细胞毒性T细胞,是抗病毒刺客,能够比巨噬细胞更精确地摧毁被感染的细胞。

陈指出,虽然一些重症患者的IL-6水平很高,但病毒载量往往也很高,表明身体仍然在抵抗活跃的病毒感染。陈说:“必须假设抗病毒免疫反应对这些病人很重要。”如果是这样,那么减少CD4CD8 T细胞可能会破坏这种抗病毒免疫反应。

类固醇和其他免疫抑制剂已经在临床试验中被用来对抗冠状病毒。今年3月,英国研究人员启动了恢复研究(RECOVERY study),这是一项随机临床试验,评估类固醇地塞米松和其他治疗covid19的潜在疗法。这一研究计划让伦敦大学学院医院的风湿病学家杰西卡·曼森感到担忧。她说,过去相关证据表明,类固醇对这种疾病没什么用,甚至可能会延迟康复。

但英国牛津大学传染病研究专家、康复试验负责人彼得•霍比(Peter Horby)指出,该试验将使用相对低剂量类固醇。他说:“高剂量并不是常规推荐的,但低剂量还有待商榷。”“许多权威机构,包括世界卫生组织,都建议进行试验。”

佐治亚州亚特兰大市埃默里大学(Emory University)的病毒免疫学家拉菲•艾哈迈德(Rafi Ahmed)说,病毒和免疫系统对病毒的共同损害并不少见。他说,诺如病毒等“打了就跑”病毒的影响更有可能是由于病毒本身。相比之下,感染冠状病毒等病毒的人直到感染后几天才出现症状。到那时,免疫反应带来的身体损害往往会导致疾病加重。

艾哈迈德认为:“很难区分其中有多少是由病毒本身造成,又有多少是免疫反应造成。几乎总是两者共同参与结果。”

在没有明确答案的情况下,Ahmed希望研究人员能找到一种组合疗法,比如一种不会完全抑制免疫系统的IL-6抑制剂,再加上一种抗病毒药物。其他针对免疫系统的药物也在测试中,包括一种名为anakinra的药物,它针对IL-1,可能提供一种方法来减少特异性免疫反应,而不会阻碍CD4CD8 T细胞。

但是贝利说,考虑到类固醇已经广泛用于治疗冠状病毒患者,收集有关数据很重要。虽然他也担心抑制冠状病毒患者的免疫反应,但他指出,这种做法仍有可能带来一些好处。“回答是否有效的唯一做法是随机临床试验,别无他法。”

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01056-7



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2 农绍庄 杨顺楷

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