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研究蝙蝠发现潜在抗新冠病毒药物 精选

已有 5021 次阅读 2020-4-2 10:18 |系统分类:科研笔记|关键词:学者

蝙蝠和许多病毒能共同生存,说明蝙蝠自己身体有不一样的情况,通过对蝙蝠身体内蛋白进行研究,最后发现蝙蝠缺乏的一种蛋白MTHFD1可能是蝙蝠细胞耐受病毒的原因,并在蝙蝠细胞证明这种效应。MTHFD1中文亚甲基四氢叶酸脱氢酶1,是一种重要功能蛋白,对这种蛋白的研究不是非常多,过去发现这种蛋白和表冠遗传学调控关系密切,疾病和糖尿病高血压有关,和癌症的发生也存在关系,也有关于通风相关的研究。这种蛋白的基因定位于14q24,含有935个氨基酸,对应三种不同活性的蛋白酶,但是参与叶酸代谢过程一碳单位交换过程中三个连续的反应。人类的这种基因存在突变类型,特别是荷兰和土耳其人突变的比例比较高,亚洲人突变比较少。因为突变会影响其活性,而活性又是细胞对冠状病毒复制有关,会不会存在这种突变的人对这种病毒耐受力比较强。

人类有这种蛋白活性高可能是咱们不如蝙蝠的抗病毒的原因,那么用药物抑制这种蛋白活性让我们的细胞也拥有这种能力就是治疗病毒感染的一种方法。进一步追踪到这种蛋白抑制剂carolacton,竟然是一种天然细菌代谢成分。这种分子可能给寻找抗病毒药物提供机会。

Carolacton在过去研究比较多的是作为一种生物膜抑制剂。纤维堆囊黏细菌,这种粘菌能分解纤维素,含有许多具有生物活性成分,很早就被重视。Carolacton就是2010年被发现的这种黏菌的一种代谢物,是一种含有不饱和酮酸侧链的十二环内酯,对生物膜的许多微生物具有强烈抑制作用。现在可以进行人工合成。2017年,德国学者就发现这种物质能强烈抑制MTHFD12活性,有效浓度只需要nM级,又因为这种物质对细胞毒性比较小,给这类物质用于治疗病毒感染提供了重要条件。意味着可能是下一步重点研究的抗新冠状病毒的药物,当然也可能是基于这个先导化合物分子进行的改良分子。德国人是根据这个酶在人类线粒体内也具有重要功能,用这种化合物进行抗癌症研究,发现能抑制肿瘤细胞生长。但肯定没有想到这种分子可能在抗病毒方面有更大的意义。

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假如这个分子最后证明对抗冠状病毒效果理想,这证明了一个非常重要的观点,那就是基础科学研究的重要性,一些学者2010年对黏菌进行研究,发现了一些有意思的化合物,其中一种化合物分子对生物膜有很强抑制作用,后来学者根据这种化合物特点,发现对一些叶酸相关的酶有很强抑制作用。最近因为病毒和蝙蝠的关系,引起大家研究蝙蝠体内蛋白和病毒的关系,发现某种酶活性和病毒抗性有关,而这种酶活性竟然是10年前在黏菌体内发现的一种化合物。这一系列研究大多数是基于研究兴趣,可能不小心找到一种解决问题,克服重大传染病的工具。所以兴趣驱动的基础研究确实非常非常重要。

331日,清华大学结构生物学高精尖创新中心、杜克-新加坡国立大学医学院、中国疾控中心、中科院动物研究所、美国杜克大学的研究团队联合在论文预印本网站BioRxiv在线发表了一项最新研究,“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。目前,该研究尚未经同行评议。

MTHFD1的抑制剂carolacton可抑制新型冠状病毒。研究团队通过对蝙蝠细胞的两万多个基因进行系统全面的筛查,确定了数十个病毒复制所依赖的关键蝙蝠基因,并发现了一个共同的新的宿主基因MTHFD1。进一步的研究发现蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类相应组织的细胞要低很多,这可能和蝙蝠适应飞行生活的生理变化有关。研究团队最终发现宿主蛋白MTHFD1的抑制剂carolacton可有效抑制新冠病毒复制。他们认为,该研究成果不仅能助力新冠病毒药物研发,有力抗击疫情,更为人类未来抗击突发病毒流行打下基础。

Fu C , Sikandar A , Donner J , et al. The natural product carolacton inhibits folate-dependent C1 metabolism by targeting FolD/MTHFD[J]. Nature Communications, 2017, 8(1):1529.

张庆波, 李冬利, 陶美华, et al. 纤维堆囊菌的次级代谢产物及其活性研究概况[J]. 中国药学杂志, 2011, 046(017):1297-1304.



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