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凋亡细胞通过选择释放代谢分子控制炎症 精选

已有 4391 次阅读 2020-3-29 12:04 |系统分类:观点评述|关键词:学者

细胞死亡是多细胞生物的基本特征,细胞死亡是生命现象不可逆停止及生命的结正常的组织中经常发生细胞死亡,是维持正常组织结构和功能的必须条件,也是对外界环境刺激的正常反应。每时每刻,我们身体内都有成千上万细胞死亡。

细胞死亡最常见的方式是细胞凋亡,这是一种主动的死亡,或者说细胞自杀行为,发生凋亡的细胞涉及到大量蛋白水解酶(caspases)的激活,这些蛋白酶帮助细胞内蛋白进行切割分解。

凋亡细胞会把各种成分进行包装。细胞核中的DNA被切割成小块,细胞质骨架被重塑,使细胞分裂成更小的碎片,细胞表面的特定脂质被暴露,让免疫细胞(如巨噬细胞)识别,并引导免疫细胞对死亡细胞碎片进行吞噬消化。

细胞坏死能引起剧烈炎症反应,但是细胞凋亡被认为是一种生理性死亡,不会启动免疫炎症反应。因为细胞凋亡不引起炎症反应甚至具有抗炎症作用,这吸引一些学者使用凋亡细胞进行抗炎症治疗。细胞坏死能导致炎症反应,是因为坏死细胞会释放细胞损伤相关模式分子(DAMPs),许多这种分子过去已经被确定。就是说我们对坏死细胞促进炎症了解比较多,但对于凋亡细胞如何控制炎症反应的分子机制了解很少。巨噬细胞吞噬凋亡细胞是组织修复的重要过程,但是对启动这种过程的凋亡相关分子并不了解。

 

Medina等发现,在培养的哺乳动物细胞发生凋亡过程中,濒死细胞能释放小分子,这些小分子能诱导巨噬细胞表达组织修复相关基因,且能抑制炎症反应(可以用于炎症风暴的控制吗?)。 研究人员推测凋亡细胞释放的可能是一些代谢分子,或者是物质代谢过程的分子。通过对不同类型凋亡细胞释放分子进行分析,Medina等确定了不同类型凋亡细胞释放的共同分子。这些代谢分子是从细胞表面蛋白通道释放,这种通道是pannexin 1 (PANX1),能在细胞凋亡发生过程被caspases切割激活。如果对细胞PANX1进行缺失,即使细胞凋亡也不会释放这类分子。

Pannexin蛋白通道家族是一类大孔径通道,在细胞与细胞之间的交流过程中起着至关重要的作用。其中,Pannexin 1是研究最为广泛的一种亚型。它广泛参与三磷酸腺苷(ATP)及离子的通透,与多种生理功能和病理机制密切相关。

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图.(A)Pannexin 1通道受体的电子云密度图及原子模型。

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代谢分子释放模式图

随后研究对凋亡细胞释放的6种代谢物分别处理巨噬细胞,结果发现全部都不能诱导巨噬细胞表达组织修复基因。不过将6种代谢物同时处理巨噬细胞,可以诱导出特别显著的特征基因表达。进一步研究发现,其中三种代谢物是诱导效应必需的。这些代谢物分别是亚精胺,GMP和单磷酸肌苷。使用这三种化合物复方能在动物体内产生明显的抗炎症效应,如对小鼠关节炎和肺移植免疫排斥反应都能产生理想治疗效果。亚精胺是一种单胺。在凋亡细胞会大量合成,并能通过PANX1释放到细胞外,激活凋亡细胞周围巨噬细胞发挥抗炎症效应。

虽然这种现象仅用紫外线诱导的细胞凋亡,这一发现可能是凋亡抑制炎症的共同通路。研究人员还使用一种凋亡模拟分子BH3,这种药物能通过凋亡关键过程直接激活细胞凋亡,是通过增加将线粒体外膜通透性,能增加细胞释放更多亚精胺。

凋亡细胞释放抗炎症效应分子,而最近几年研究的衰老细胞释放促炎症分子,这两种细胞特征存在一定拮抗特征,是否这是组织维持正常功能的一种模式。

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00641-0



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