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一种阻断病毒感染的思路 精选

已有 6300 次阅读 2020-1-26 15:04 |系统分类:科研笔记


一种抗病毒药物的猜想

1月21日,中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室李轩研究员合作,在《中国科学:生命科学》在线发表论文,为武汉新型冠状病毒的进化来源和传染人的机制给出了学术解释。

其中重要结论是:武汉新型冠状病毒虽然换掉了4个关键蛋白,但是与人ACE2的亲和力还是很强。研究人员比较了SARS的S-蛋白与新型冠状病毒的S-蛋白结构,发现虽然替换了4个关键氨基酸,但结构并没有发生变化,二者RBD结构域的3D结构几乎相同,难怪和SARS那么像。很容易让人误导为是SARS病毒。

这个研究说明武汉新型冠状病毒应该是通过S-蛋白与人ACE2相互作用,来感染人的呼吸道上皮细胞。而且,这个结果也暗示,武汉新型冠状病毒具有很强的对人感染能力。本研究为我国医务人员科学防控武汉新型冠状病毒,以及开发检测和干预技术手段奠定了科学理论基础。

本段属于个人猜测,不一定准确。病毒进入呼吸道后,通过病毒表面S-蛋白和内皮细胞上ACE2结合,细胞将病毒转移到细胞内(如何进入仍然值得研究),进入细胞内的病毒经过一系列过程复制出病毒蛋白和新的病毒RNA,组装成大量病毒颗粒,导致被感染细胞死亡,病毒从细胞内释放出来,这个时候可能会引起免疫炎症反应。一些病毒被免疫细胞杀死,一些病毒感染更多细胞,病毒经过复制后,再次破坏感染细胞,因为这次感染的细胞更多,产生免疫反应可能更强。然后进入下一个循环。每个过程都会增加炎症反应的范围,表现为肺组织炎症。因为开始几个周期受损伤的肺组织范围小,肺组织有比较大的功能储备,患者能保持呼吸功能。如果这个过程身体免疫功能发挥正常,可以将大量病毒杀死,病变不继续扩大,患者和恢复。如果免疫功能无法将病毒杀灭,可能会导致病情恶化,进入重症状态。

对付新病毒开发药物,主要的策略是希望找到能抑制病毒复制的方法。主要有三种策略。一是测试已有的广谱抗病毒药物。二是利用已有的分子库和数据库,筛选可能有治疗效果的分子。三是根据不同冠状病毒的特点从头开发新药。最近饶子和院士等中国学者根据病毒结构进行药物分子筛选,提出了一批经典药物,特别是某些抗艾滋病病毒的药物可能具有抑制这个病毒的作用,但临床效果需要进一步深入研究。这就是其中第二种策略。

其实对付这种病毒,也应该考虑另外一种策略,就是从病毒进入细胞的过程,找到能阻断这种过程的分子。参考过去对艾滋病治疗的研究,应该从细胞受体角度,研究能预防病毒结合受体的药物,这种药物类似于受体阻断剂,能结合于病毒结合的细胞表面蛋白ACE2上,阻断病毒结合受体的过程,让病毒不能进入细胞,给免疫系统绞杀的机会,这应该也是一种理想策略。那么明显可以和这个蛋白结合应该是这个酶的底物,例如血管紧张素I,当然这个结合是否能产生阻断效果,可以进行结构分析和模拟。但是显然血管紧张素I如果变成II,会产生收缩血管的药物效应,这可能会导致血压升高的后果,如何解决这个问题,可以考虑对这个小肽进行结构改造,改造成能结合ACE2,但不能被分解的状态,这样不仅能发挥结合作用,同时避免产生升压后果。体内该酶的底物还有许多,例如强啡肽,神经降压素等,都可以考虑作为结合分子参考。当然也可以对结构进行延长改造,增加其覆盖结合位点的效应,实现阻断病毒结合的目的。



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