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再焕青春的白细胞介素2 精选

已有 5043 次阅读 2017-8-4 07:18 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

调节 T 细胞(Treg 细胞),是一类调控机体免疫功能的细胞群,能维持免疫系统对自身成分的耐受,使机体保持免疫稳态。这类细胞以表达 Foxp3CD25CD4 为细胞表型特征。最近药物研究对Treg 细胞的兴趣突然大增加,纷纷投入巨量经费竞争相关药物研发。《自然》最近撰文介绍这个领域的情况。

2017724日,印第安纳州礼来制药公司宣布将出资4亿美元支持开发一种药物进入临床试验,这种药物具有刺激Treg细胞的效应。1月赛尔基因公司也宣布用3亿美元收购一家研发同样药物的公司。也有另外一些小型公司和大型公司对类似策略的药物感兴趣,解决自身免疫性疾病涉及多种重要疾病,如多发性硬化、一型糖尿病、红斑狼疮和类风湿关节炎等。皮埃尔与玛丽•居里大学免疫学家David Klatzmann是研究Treg细胞,也是巴黎ILTOO公司的顾问,他说,这个领域正处于疯狂状态,竞争已经非常激烈,将会是令人激动的。

T细胞是免疫系统的重要成员,尤其是对体外入侵者的战斗中发挥关键作用。T细胞本身也分为多种类型,每种类型拥有不同的技能。Treg细胞的关键作用是抑制免疫反应,这对于避免发生自身免疫非常重要。自身免疫疾病患者经常存在Treg细胞活性降低,科学界猜测如果能激活这种细胞将可以治疗自身免疫疾病。为提高Treg细胞活性,许多研究人员把希望放在一种经典细胞因子,这种细胞因子就是大名鼎鼎的白细胞介素2 IL-2),这里想起著名曹雪涛院士硕士期间写的《白细胞介素2基础与临床》。大量研究发现,高剂量介素2可以刺激攻击入侵者的效应T细胞。1992年,美国FDA曾经批准将白介素2用于癌症治疗,就是基于该分子能促进抗肿瘤免疫反应。但是在低剂量情况下,一般这种剂量是高剂量的1/10以下,白介素2对效应T细胞作用很弱,但可以激活Treg细胞。

这是1990年代就发现的现象,但是一些研究人员坚决拒绝用白介素2治疗自身免疫疾病的想法,即使这种剂量非常低。高剂量治疗肿瘤时白介素2的毒性非常大,甚至会致命。澳大利亚国家大学免疫学家Di Yu说,开始时许多学者害怕使用白介素2,他们对白介素2有痛苦记忆。这种担心逐渐被一些效果不错的小型临床试验消除。最早在2011年,两个临床试验证据表明这种思路是可行的。其中一个是对移植物抗宿主病,这种疾病可以发生在骨髓移植患者,移植骨髓生成的免疫细胞对宿主发生攻击。另外一个试验是丙肝病毒感染导致的自身免疫紊乱。研究人员也进行了一型糖尿病和红斑狼疮的临床试验。试验结果表明,相对过去治疗肿瘤的高剂量有明显毒性,低剂量对患者的安全性非常高。尽管如此,仍然有人担心白介素2的特异性,这种细胞因子对效应T细胞有刺激作用,自身免疫疾病患者这种细胞活性相对比较强,低剂量也有激活的可能。加州大学旧金山分校免疫学家Jeffrey Bluestone认为,这个领域已经很成功,但仍然充满挑战。因为你无法清楚知道,你只激活了Treg细胞,绝不影响其它效应。

许多药物公司的兴趣是对白介素2进行改造,使其作用更有特异性。利来公司4亿投入给Nektar Therapeutics,就是因为他们对白介素2进行了化学修饰,这可以降低和效应T细胞的结合。赛尔基因收购的Delinia是通过对白介素2进行突变实现同样的目标。

也有学者探索不同的策略,例如从患者血液中采集Treg细胞,体外进行扩增激活,然后回输给患者。也有对Treg细胞进行工程化改造,以提高这种细胞识别目标分子并关闭自身免疫反应的能力。基础研究科学家则对Treg细胞开展更深入研究,如孟菲斯圣裘德儿童研究医院免疫学家Hongbo Chi研究Treg细胞和其它T细胞的不同代谢特点。纽约纪念斯隆凯特林癌症中心免疫学家Alexander Rudensky最近刚发现了Treg细胞存在新的亚型。新药研究的主要动力是商业利润驱动,这也给基础研究提供了机遇。



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