大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因为研究细胞自噬机制获得2016年生理学医学诺贝尔奖。大隅良典1945年出生于日本福冈，现任日本东京工业大学教授。大隅良典1974年在东京大学取得博士学位，并于1977年在美国洛克菲勒大学完成博士后研究回国，在日本工作至今。他是细胞自噬研究的先驱，这项研究先后获得多项国际医学或生理学大奖，包括2015年盖尔德纳基金会国际奖及2016年威利奖，获得医学诺贝尔奖也是实至名归。

大隅教授是一个温文尔雅性格温和的人，平和外表下，是一个使命感非常强的学者。2012年11月10日在稻盛基金会第28届京都颁奖典礼，这一奖项是授予在科学、技术或艺术领域做出突出贡献的团队或个人。大隅教授是第一个在世界上直观观察自噬的学者，他通过将酵母放置于缺乏营养物质的培养条件下，诱导细胞表现出自噬现象。在确定营养缺乏诱导自噬现象基础上，他对自噬发生的机制和基因进行海选。虽然大隅教授最初研究酵母自噬，但是他认为这种现象并不局限于酵母，而应该是多种生物包括各种植物、动物和人类细胞的最基本功能。自噬已经成为国际细胞生物学研究的热潮，1990年代，自噬领域的研究论文每年大约在10篇，但是现在每年都超过2000篇（氢气的论文现在每年100-200篇，差距仍然很大），这种增长趋势仍然继续。

大隅教授对自噬研究的看法：

"As researchinto autophagy has expanded, it has become clear that it is not simply aresponse to starvation. It also contributes to a range of physiologicalfunctions, such as inhibiting cancer cells and aging, eliminating pathogens andcleaning the insides of cells. We have also begun to see a small explosion inresearch that demonstrates a new function with the knocking out genes thatcontribute to autophagy. However, there is still much we do not know about themechanism of autophagy and this calls for serious study. I hope to go on tostudy autophagy at the molecular level, to tackle the mechanism head-on. Thatis my mission."

大隅教授在1988年开始研究自噬。大隅良典1945年出生于日本福冈，1974年他毕业于东京大学研究生院，获得生理学科学博士学位，随后到美国洛克菲勒大学，1977年在美国完成博士后研究回到东京大学，先作为一名研究助理，然后作为一个讲师。1988年，43岁被任命为艺术与科学学院副教授（博士毕业后15年），他拥有了自己的实验室。开始他一直在Yasuhiro Anraku教授植物学实验室研究酵母液泡物质转运，但他为了开展一个新的项目，将研究转交给Anraku教授。大隅希望开展的新项目是决定对酵母液泡降解机制进行深入研究，这最终成就了他关于自噬的研究。

大隅教授说：“在Anraku教授实验室工作时，我选择酵母液泡物质转运作为我的研究项目，是因为没有任何人开展这样的研究。”液泡是一种充满细胞液的细胞器，是植物细胞的主要成分，约占植物细胞体积的90%，1980年代液泡被简单地视为惰性细胞细胞器和废物存储库。

在洛克菲勒大学博士后期间，大隅曾经试图分离出酵母细胞核，在离心管的顶层他发现一层明显细胞器，这些是原本计划被抛弃的成分，他发现这些成分是酵母液泡。大隅想知道这些液泡会是否具有重要生理作用。回到东京大学理学院，大隅开始认真研究酵母液泡。他发现酵母液泡具有主动运输物质的能力，运输的物质包括氨基酸等代谢物和离子，这种作用对维持细胞内稳态发挥作用。这一研究他取得了很大成功，也让他建立了一些独特的研究方法。

大隅教授说：“我非常喜欢显微镜观察。液泡是在光学显微镜下唯一可看到的酵母细胞器，我经常观察他们，在显微镜下观察是我能发现液泡具有生理功能的根本原因。”

  这个说法我相信，是教授对显微镜下酵母的天然热爱，让这位外表温和，内心狂热的学者，对隐藏在圆形酵母真菌背后的秘密充满好奇，也让他对酵母的内部结构掌握到彻底，这也让我联想到伽利略观测到了月球的高地和环形山投下的阴影，接着又发现了太阳黑子，此外还发现了木星的4个最大的卫星。也让我想起胡克用显微镜发现了细胞。这些重要科学发现都是兴趣驱动，年代不同，故事类似，科学之美大概如此。

1988年，他选择研究酵母液泡降解机制的原因之一也是希望做没有人做过的研究，液泡不仅存储代谢废物，也包含各种降解酶。但是液泡内被降解的物质是什么，这些物质怎么降解的，等都是未解之谜。开始大隅考虑是否可能在显微镜下观察到液泡的变化，他敏锐地发现，在缺乏营养酵母处于饥饿状态下，酵母细胞内竟然形成孢子样结构，这种结构能帮助细胞安然度过饥荒。大隅猜想，如果液泡具有降解细胞代谢物的作用，那么在饥饿状态下酵母细胞内形成孢子时，这种降解过程会更加活跃。假如能阻断液泡降解能力，将可以确定哪些被降解的物质种类。

他用各种突变体酵母，这些酵母液泡没有水解酶，使用光学显微镜观察饥饿状态液泡的变化，于是他发现了自噬。

大隅教授说：“当酵母被饥饿处理几个小时后，我发现大量小颗粒积累在液泡内，这些颗粒能快速晃动。这些颗粒被单层膜结构约束，内含部分胞质成分。这些颗粒所以吸引了我的关注是因为具有布朗运动的表现。所以会呈现布朗运动是因为酵母含有蛋白成分少，细胞液黏度小。这给我留下很深刻印象，吸引我连续观察数小时。”

这是第一次被人类直接观察到酵母液泡具有自噬功能，当正常酵母的液泡中降解酶存在时，液泡内细胞成分会很快被降解。因此过去没有人能观察到这种现象。要知道今天的光学显微镜放大倍数已经高达2250倍，但是当时光学显微镜最大放大倍数只有600倍，大隅教授说自己很幸运，如果这些颗粒没有运动，大概也不会注意到这些可爱的颗粒。

大隅教授说，“我自己的研究成果都来自显微镜观察。所以至今他都要求实验室的学生一定重视使用显微镜。从某种意义上说，使用显微镜应该是生物学最基本的技能，我希望学生要用自己的眼睛来确认研究对象，也要用自己的眼睛发现新现象。”

用显微镜证明了自噬现象后，大隅教授开始用这种现象确定自噬基因，他从数千基因总筛选到自噬，这种基因后来被一一确定，数量达到18个。1996年，大隅教授在冈崎国家基础生物学研究所，这里拥有全面的基因和蛋白质功能研究的技术人员和设备条件，经过几年的努力，在这里技术人员的帮助下，大隅教授证明自噬在是许多植物和动物细胞的最基本的功能之一。关于自噬的系列研究，使大隅教授先后获得多项科学大奖，2012年获得京都基础科学奖。

曾获得诺贝尔奖比利时科学家Christian de Duve在上个世纪50年代经过电镜观察到了自噬体结构，并在1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这一说法，所以被公认为自噬研究的鼻祖。虽然自噬现象早就明确，但是由于缺乏理想的研究工具，过去一直没有深入研究，大隅教授沿着自己对酵母液泡研究，获得了研究这种现象的功能性意义和研究工具，最终确定了自噬的特异性基因和典型分子，这给这种细胞生理现象的研究提供了研究范式，最终导致细胞生物学领域确定了这些细胞基本功能的生物学意义。

大隅教授的成功法门是“从事真正感兴趣的研究，开展没有人研究的新领域，建立研究新领域的独特研究方法。”这大概就是所有从事冷门研究的最基本规范，基础研究成功率很低，如果没有兴趣为前提，很难有持续坚持研究的内在动力，这是从事有兴趣研究的原因。开展新研究领域是基础研究的统一规矩，跟踪别人的研究显然和获得诺贝尔奖有距离，不过开展新领域需要有灵敏的嗅觉和科学研究的悟性，否则会因为新因为没有人做而误入歧途。建立新的研究方法是许多科学研究，尤其是基础研究的重要特征，中国学者往往不敢于建立新方法，制定新规范。其实科学研究无定规，尤其是基础研究，允许犯错就是不要固定模式和方法。不过，基础研究多数失败，能最终走向成功的是少数。一个能允许失败的科研大环境也是推动基础研究，让基础研究获得更多成功意外的基本外部科研环境条件。

大隅教授给年轻科学界的赠言：

"Today's youngpeople approve of 'research in the service of humanity,' while maintaining asteady and conservative outlook. That calls for research on humans rather thanon yeasts or mice. However, you can answer the most basic and importantquestions about the nature of life through yeasts. My research was able toexplain autophagy precisely because I was working on yeasts and could observethem under an electron microscope. Basically, it's not easy to define what willserve humanity - nuclear power is a good example. So my message to all of you,who want to pursue a career in science, is to do what no one else is doing, anddo what you find truly interesting. Research isn't easy. However, if you'rereally drawn to a subject and you're interested in it, you'll certainlyovercome all the obstacles, even if, say, your work isn't appreciated for atime. You only live once. Others aren't interested in trivia. In the end, youhave to want to taste the pleasures of success after all is said anddone."

本文主要参考资料

FACES: Tokyo Tech Researchers, Issue 1 - Yoshinori Ohsumi

相关专题：2016年诺贝尔奖
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