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氧气感受研究有望问鼎诺贝尔医学奖 精选

已有 13196 次阅读 2016-9-14 09:40 |个人分类:自然科学|系统分类:观点评述

拉斯克基础医学奖一直被誉为诺贝尔奖的热身。关于细胞感受氧气的研究,属于人类认识自身生理现象的重要知识,即使获得诺贝尔医学生理学奖也实至名归。

上世纪90年代,William G. Kaelin Jr. Gregg L. Semenza革命性地发现让人们理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理,他们主要是通过对低氧诱导因子hif水平调节机制的深入研究。在低氧条件下,许多细胞内hif水平增加,Hif是低氧相关基因的转录因子,能促进各种应对低氧的基因表达,在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的核心事件。hif在细胞内被泛素化后经过蛋白酶水解,hif泛素化的条件是需要脯氨酸羟化,脯氨酸羟化需要脯氨酸羟化酶,羟化本质上是氧化,脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物,缺乏氧气脯氨酸羟化酶就无法发挥作用,导致hif泛素化水解的失效,结果是这种蛋白在细胞内积聚。这些研究证明,脯氨酸羟化酶就是细胞内氧气的感受器。这种让人们对生命现象,尤其是对生物感受氧的分子机制的知识,绝对属于世纪贡献,早晚可以获得诺贝尔医学生理学奖,让我们拭目以待。    

几年前曾经与哈佛大学Gregg Semenza的一个学生有过交流,谈到氧气感受器是羟化酶,他曾经在一次内部交流中提出,几乎所有的蛋白质修饰方式都存在可逆过程,例如磷酸化和去磷酸化,泛素化和去泛素化,乙酰化去乙酰化,硝基化和去硝基化,那么为什么羟基化没有对应的去羟基化?我们谈到氢气的生物学效应,甚至展望氢气或许是去羟基化的分子。虽然我感觉似乎不是,但是我一直觉得氢气在生物体系内属于对抗氧气,氧气感受器或许能通过某种方式感受到氢气这种气体的存在,甚至氢气能作为低氧的模拟分子。

2016年度的拉斯克基础医学奖授予三位在人及大多数动物细胞感知适应氧分压变化机制方面做出杰出贡献的医学研究者。他们分别是来自哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所William G. Kaelin、英国牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所Peter J. Ratcliffe和约翰霍普金斯大学医学院的Gregg Semenza

以下内容根据Cell杂志对他们的专访翻译整理:Making Sense of theUnexpectedhttp://www.laskerfoundation.org/media/filer_public/4f/70/4f70a255-6845-415a-b0da-d07149716025/2016_cell_article_-_kaelin_and_ratcliffe.pdf

JoaoMonteiro:你们两位还记得最早是怎么认识的吗?

WilliamKaelin:我在巴黎参加一个会议,会议上Patrick Maxwell的论文海报吸引了我,这是Peter的一个学生,学生告诉我Peter刚发现HIF失控性改变和肾癌细胞VHL基因突变的作用,这些研究结果正准备投稿,如果希望详细了解这些研究,克联系他导师Peter Ratcliffe。于是我当年开始与Peter通信。Peter,是不是这样?

PeterRatcliffe: 太对了,Bill。当时Patrick是肾内科住院医师,同期还有Chris Pugh等。他们参加我的实验室工作,做出了重要贡献。但是研究取得了进展,但是并没有投稿。

WilliamKaelinPatrick和我认为,下一个问题应该是VHLHIF相互关系如何收到氧气的调节,他说我应该和Peter讨论这个问题。我想应该是在2000年底才联系上他。交流和可能是2001年《科学》论文投稿阶段。

PeterRatcliffe:是的,我们知道有共同兴趣,但是一直到投稿《科学》时才发现我们的兴趣如此接近。一个受人尊敬的同行也拿出与自己实验室相同的结果是让人安心的事。

JoaoMonteiro: Peter,你是如何研究氧感受问题的?

PeterRatcliffe:这是一个漫长痛苦的过程。我从氧感受器角度切入,这对我来说从一开始就比较吃力。我是肾内科医生,希望了解休克为什么更容易造成肾脏损伤。临床上经常看到低血压患者肾损伤,人们认为这可能与肾脏不同寻常的逆流循环有关,这种特殊循环导致肾中心组织氧张力非常低,这种现象的机理至今仍然不清楚。从这种研究中,我对在低氧分压而不是血流量降低导致肾脏促红细胞生成素合成增加的现象产生了兴趣。我猜想这种现象与循环有关系,但是我们没有找到答案。另外一个问题是直接研究氧感受过程本身。我们认为肾脏在氧气感受方面具有独特性。这就是我进入这个领域的过程,显然不是直接进入。这个过程发生在1980年代。

JoaoMonteiro:什么时候才意思到氧感受是通过HIF通路实现,而且发现这是氧感受的核心,并发现这种过程在多种系统多种细胞类型都存在。

PeterRatcliffe:当时大家认为,氧感受是特殊组织细胞的特殊能力,我们开始选择使用肝癌细胞,因为这些细胞对氧分压敏感,我希望建立一套氧感受过程的研究系统。

因为有这强烈的偏见,认为氧感受器并不普遍,所以我们后来选择SV40 转化的非洲绿猴肾细胞(Cos细胞),因为这种细胞不表达红细胞生成素,所以猜测这个细胞不能探测氧气浓度。选择这种细胞是因为这一个比较好的表达克隆细胞,这样可以根据需要表达目标报告基因。让我们奇怪的是,这种细胞也具有氧气感受能力。刚开始对这个意外结果很生气,因为这是一个系列研究计划,这样的结果显然无法继续开展实验。不过经过反复验证和思考,我们意识到这背后隐藏这深刻的道理。

WilliamKaelin:我想对这个补充两点,我相信Peter会同意我的观点。一是我试着鼓励学生一定重视异常实验结果。二是我曾听到一位诺贝尔奖获得者说,相当数量的伟大科学发现可能都被扔到废纸篓里,因为这些发现不符合传统的偏见。发现不符合偏见的研究结果往往容易被忽略或丢弃。回顾历史你才意识到这种被丢弃的观察是多么重要,所以我认为Peter刚才所描述的这一段就是一个伟大的发现。

PeterRatcliffe:这确实是我经历过的,我很同意。我实验室的大多数重要结果开始都让我恼火。

WilliamKaelin:我的一种说法这可能过于简化,我认为工程师往往渴望预期结果,科学家则过于希望意外结果。

JoaoMonteiro:你们两位是医生科学家,你们认为这种背景是不是对做科学有一定影响。医生的身份对提出问题的类型和解决问题的套路会有什么影响。

PeterRatcliffe:这种身份让我更强大。35岁我才开始这个研究项目。作为医生,你面对未知有更多自信。需要寻找帮助时,我总不会羞于打电话寻求建议,直到获得需要的建议。其中一些建议来自高气压临床医学。有一些问题临床医生必需现场解决,你必需做出决定。

但临床和科研工作有一个重要区别。临床工作时,如果你不知道怎么做,就什么都不能做。在实验室,如果你不知道该做什么,就做点什么。(临床不能随便尝试,实验室鼓励各种尝试)。临床上你只需要等待更多分析数据。实验室则不需要这样。

WilliamKaelin:我先回答如何从事氧感受研究的问题,当我很年轻时,我就计划成为一个临床医生。约翰霍普金斯医院的住院总医生时,住院爱罕见的VHL综合征,这能提高自己权威性,因为可以提问实习生关于这个疾病的有关问题。临床医生也倾向于记住各种症状,以及造成这些症状的可能原因。Hippel-Lindau基因被克隆时,我知道某些肾癌与该基因有关,也知道那些肿瘤有非常丰富的血管。因此我希望研究VHL将能帮助我们理解这种肾癌。至少可帮助我们理解血管生成的一些道理。

VHL肿瘤的另一个鲜为人知的事实是,患者体内偶尔产生过多的红细胞。血管生成和红细胞生成的共同点都可由缺氧诱导。在我看来,VHL病表现得好像让身体不断以为缺氧并发出求救信号,这种信号通常是真正缺氧的信号。如果弄清楚这个道理,就可以帮助人们理解氧的感受方式。

JoaoMonteiro:你们认为,氧感受领域的未来会如何发展,现在有哪些问题让你们仍然着迷。

WilliamKaelin:我们对通过调节低氧诱导因子通路的疾病治疗药物继续有兴趣。通过干预HIF治疗贫血的药物已经进入三期试验。我认为,调节HIF通路对心脏病和中风等疾病的治疗也具有价值。这种情况需要提高高低氧诱导因子的作用。相反,对于癌症则需要抑制低氧诱导因子的作用。这些方面都非常值得深入探索。

从更基本层面上,也有不少值得研究的课题,例如寻找其他与羟化酶或HIF功能类似的氧气敏感酶和蛋白分子,VHL除了调节低氧诱导因子外,可能存在更多功能。

PeterRatcliffe:也有类似的想法,但有一些不同。我们现在与化学家Chris Schofield合作,他主要是设计抑制剂。我们的兴趣是不同抑制剂可能具有不同的药物作用,某些抑制剂可能具有商业投入价值。关于贫血的三期临床试验结果不错,看起来很有前途。我们希望这方面有更多药物,更多医学研究弄清楚作用机理。关于缺血和供血不足的治疗药物也会成为一个很有前景的方向。

我们也对其他羟化酶和调节方式有兴趣。关于HIF通路和癌症的关系值得讨论。我个人认为HIF有促进肿瘤,也有对抗肿瘤的效应。

WilliamKaelin:有相当多综述论文论述低氧诱导因子促进肿瘤的生长,我们应该发展低氧诱导因子抑制剂用于癌症治疗,因为低氧诱导因子过度增加往往与预后不良相关,这可能是因为侵略性肿瘤生长速度超过血液供应,导致细胞缺氧诱导低氧诱导因子。低氧诱导因子也激活参与肿瘤的生长基因。

癌症和HIF的关系比较复杂,有的促进,有的抑制,因此必需对具体癌症的作用进行具体研究。



2019年诺贝尔奖
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