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当肿瘤遭遇“信息泄露” 精选

已有 4922 次阅读 2016-12-23 10:57 |个人分类:科研笔记|系统分类:科研笔记| 人工智能, 肿瘤, 生物信息学, 机器学习, 组学

“外”如探测浩瀚的宇宙,“内”如揭示人体细胞的奥秘,海量的信息必将改变人类社会、改变人类自己。


人类已经逐步进入信息爆炸的时代,各种个人信息、网络行为、生活习惯,甚至各种所谓的隐私、银行账号密码等“机密”信息均无法避免遭遇各种泄露门、监控门事件。肿瘤这个邪恶的幽灵隐藏在体内,时刻准备攫取资源来扩张自己的军队。而我们却对之毫无察觉。 但随着以新一代测序技术为代表的高通量生物检测技术的发展,肿瘤的机密信息也无处遁形,遭遇着前所未有的“信息泄露”,肿瘤的DNA、RNA、蛋白质、代谢物等生物信息都暴露于人类的检测之下。这些海量信息被称为组学信息(omics),如:DNA序列信息是基因组(genomics)、染色质结构和各种基因组修饰是表观遗传组(epigenomics),另外还有转录组、蛋白质组、代谢组等等。从这些泄漏的信息,我们该如何来窥探肿瘤的“隐私”?如何推出更好的对付“肿瘤”的办法?


拿到海量的肿瘤组学数据我们能做什么?首要任务是建立肿瘤的信息档案。就像是地理测绘测绘,首先要用测到的数据把地图绘制出来。目前,几个国际癌症基因组计划,如ICGC(International Cancer Genome Consortium)、TCGA(The Cancer Genome Atlas),都致力于推动肿瘤分子图谱的构建。利用TCGA的数据,可以识别在肿瘤细胞中发生的体突变,并从中识别出影响蛋白质结构与功能的突变位点(Niu et al., Nat Genet 2015),另一项类似的研究从超过7000余对肿瘤/癌旁配对样本中识别出超过47000个非同义突变位点,极大的提高了人们对肿瘤突变谱的认识(Shen et al., Am J Human Genet 2016)。基于突变谱,可以更好的估计靶向药物的潜在应用比例,经计算估计约40%的病人可能会受益于靶向药物(Rubio-Perez et al., Cancer Cell 2015)。


但由于肿瘤的高度异质性以及不同中心采样和检测手段的差异,单个项目所纳入的样本量仍然远远不够,以肝癌为例,在TCGA中有约400例样本,已经是目前公开数据集里样本数最多的了。为了更好的绘制“肿瘤的地图”,必须建立跨更多数据源的大规模图谱。比如本课题组构建的肝细胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)组学图谱HCCDB,已经收录了约3500例临床样本的基因/miRNA表达数据、约800例DNA甲基化数据、约600例CNV数据(来源于17组研究),目前可提供表达谱的网页浏览服务。多来源/多中心、大规模的组学数据是建立肿瘤信息档案的基础,基于这些收录的数据,我们已经开展了HCC的DNA甲基化图谱分析(Zheng et al. Brief Bioinform 2016),正在进行基于表达谱的HCC分型研究。同时,HCC相关研究人员可以方便的查询分析结果,指导相关的实验设计,提出更加合理的假设。比如某研究人员正在关注HCC肿瘤干细胞的调控机制,他可以用EPCAM、AFP、SPP1等候选基因来查询相关的通路或基因。信息爆炸的时代或者说大数据时代,绘制各种“地图”是实现数据价值的第一步,从多个维度、多个层次构建“肿瘤地图”是以信息技术攻克癌症的基础和关键。类似的,大肠癌也建立了超过4000例样本(来源于18组研究)的大规模数据集,并基于该数据集分析出大肠癌的四个分子亚型,并得到了每个分子亚型所特有的分子和表型特征(Guinney et al. Nat Med 2015)。


有了基础地图之后,我们当然需要将其绘制得更加精细,并利用“先人的知识”对其进行仔细的标注,比如在军事地图上需要标注出关键的制高点、隘口等。这个时候人工智能技术就非常重要了,针对癌症组学数据高维、异质等特性,需要更好机器学习方法对数据进行挖掘和建模,比如聚类(分子分型,如多组学整合聚类方法LRAcluster)(Wu et al. BMC Genomics 2015)、预测(分子标志物),核心调控网络识别(分子机理)(Gu et al. Mol BioSyst 2014))及其可能的调控策略(药物干预)等。由于生命系统高度复杂,组学数据并不能很好的完成“地图标注”的任务,必须要跟专家知识、文献信息有机的结合起来。这对传统基于采样数据的机器学习方法无疑是新的挑战。可以预见,要更好的解读肿瘤的信息,必须建立可融合采样数据和知识数据的新的人工智能方法。深度学习(deep learing)(LeCun et al. Nature 2015)与层级贝叶斯学习(hierarchical Bayesian learning)(Ghahramani. Nature 2015; Lake et al. Science 2015)的结合是否是可行的路径?这些都还有待进一步的研究。


随着生物医学检测技术与人工智能的发展,肿瘤的“机密信息”将不断的被披露,人们将拥有更多肿瘤诊疗的新手段。


参考文献:

Ghahramani. Probabilistic machine learning and artificial intelligence. Nature 2015, 421:452-459.
Gu et al. Gene module based regulator inference identifying miR-139 as a tumor suppressor in colorectal cancer. Molecular BioSystems 2014, 10(12):3249-3254.
Guinney et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015, 21(11):1350-1362.
Lake et al. Human-level concept learning through probabilistic program induction. Science 2015, 350(6266):1332-1339.
LeCun et al. Deep Learning. Nature 2015, 521:436-444.
Niu et al. Protein-structure-guided discovery of functional mutations across 19 cancer types. Nat Genet 2016, 48(8):827-837.
Rubio-Perez, et al. In Silico Prescription of Anticancer Drugs to Cohorts of 28 Tumor Types Reveals Targeting Opportunities. Cancer Cell 2015, 27:382-396.
Shen et al. Proteome-Scale Investigation of Protein Allosteric Regulation Perturbed by Somatic Mutations in 7,000 Cancer Genomes. Am J Hum Genet 2016, EPub.
Wu et al. Fast dimension reduction and integrative clustering of large-scale multi-omics data using low-rank approximation: application to cancer molecular classification. BMC Genomics 2015, 16:1022.
Zheng et al. Genome-wide DNA methylation analysis identifies candidate epigenetic markers and drivers of hepatocellular carcinoma. Brief Bioinform 2016, Epub.


2016年12月23日



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1 王志强

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