从2004年Gordon实验室发表第一篇肠道菌群与肥胖关系的论文开始，大量的研究表明，肥胖的动物和人的菌群结构与健康的对照是不一样的，不过，这种与肥胖相关的菌群结构特征是肥胖的结果还是肥胖的原因却一直存在争议。

2013年8月，老赵应《自然综述：微生物学》的邀请撰写了一篇文章，题目是：肠道菌群与肥胖——从相关到因果。文章以研究传染病病因的科赫法则为理论框架，对已有实验证据做了分析和归纳，认为肠道菌群的某些成员在肥胖的发生、发展中起到了病因学的作用，并提出一套系统寻找和证实肠道菌群中与肥胖有因果关系的成员的研究策略，不仅对肥胖研究，而且对肠道菌群在其他慢性病中的病因学作用研究具有借鉴作用。

今天推出这篇帖子，想要告诉大家这篇综述文章从选题到最后完成背后的故事，算是专业文章背后的花絮吧，希望大家喜欢。

缘起

话说，那是2011年5月21日，美国路易斯安那州新奥尔良会议中心，华灯初上。近万名来自世界各地的微生物学者聚集在这里，正在聆听美国微生物学会111届年会大会开幕式报告。参加过学术年会的人都知道，年会的大会开幕式报告，是学术大会的饕餮盛宴，除了参会学者，顶尖专业杂志也会派编辑参加，意在捕捉和寻找学科发展的苗头、亮点和重大进展。

应美国微生物学会111届年会邀请，我在大会开幕式上做了大会报告。Nature ReviewsMicrobiology （NRM）的编辑AndrewJermy那天也在会场。Andrew Jermy听了我的报告后，对我讲的用“全微生物组关联分析”寻找与肥胖等慢性病有关系的肠道细菌的内容很感兴趣。会后，他发来电子邮件，问我是不是愿意写一篇关于用高通量测序和全微生物组关联分析研究肠道菌群与肥胖等慢性病关系的综述。接到这个邀请，我的确小小兴奋了一下，感觉这是一个向国际同行宣传我们的工作和研究理念的好机会。同时，也感到“亚历山大”，要写好一篇符合Nature Reviews Microbiology （NRM）要求的综述文章，是要几层皮的。

定题

撰写一篇某个研究领域的综述文章，就好比绘制一幅这个研究领域的概念地图。首先，要清楚掌握这个研究领域所有的“地标性建筑”——也就是这个领域的标志性研究。假如对学科整体研究情况没有全面的掌握，重要信息如有遗漏，绘制出来的地图一定是不完整，不全面，权威性就会大打折扣。因此，开始文献综述撰写的第一步就是查阅海量的文献。当时收集了资料，查阅了多少文献，老赵还真记不清了。的工作。不过，底线是非常明确的，那就是不能遗漏本领域任何一项重要研究。

仅仅掌握大量材料是远远不够的。一篇有价值的综述文章，不仅要厘清一个研究领域的历史发展脉络，更要站在学科最前沿，为这个研究领域未来5－10年的发展方向提出自己独到的见解，让同行读了这篇文章有新的收获。不但对原有的科学证据产生新的看法，而且对下一步如何继续深入探讨本领域最重要的问题：“肠道菌群结构变化与肥胖等慢性病发生发展之间是否存在因果关系”——能够产生全新的研究思路。因此提炼文章的主题和核心观点，就成了这篇文章成败与否的关键。

在阅读了大量文献的基础上，老赵不仅自己一有空就琢磨这个问题，还经常和实验室的教师、学生进行讨论。一开始，借用“全基因组关联分析（GWAS）”的方法，试图从“全微生物组关联分析（MiWAS）”的角度分析，虽说观点是很新颖的，但是，这种研究策略依然只能解决哪些肠道细菌种类与肥胖的发生有关联，并不能为解决“先有鸡，还是先有蛋”的因果关系问题提供太多帮助。此外，当时已经有不少用这种策略做出的高水平的论文，如果仅仅对它们进行综述，是比较容易的。不过，对于下一步如何发展，可能很难提出有震撼力的新思路和新观点。

因此，老赵就开始和Andrew商量，把文章的思路从用高通量测序做关联分析提高到讨论如何研究肠道菌群与肥胖病的因果关系层面上来。对于这样的改动，他很赞同。那时候，老赵实验室在长达菌群与肥胖病研究方面有两项重要研究进展，一是从一个重度肥胖症患者体内分离的一株条件致病菌在无菌动物模型中可以引起肥胖症状；二是做了123个肥胖志愿者的营养干预临床试验，结果表明，改变肠道菌群与症状改善是有关系的。老赵希望能把这两项重要研究结果发表后，写入这篇综述。但问题是，这样就会推迟综述的发表时间。当时，在老赵看来，综述发表的时间早一点晚一点，并是不问题的关键，重要的是要把它写成一篇经得起时间考验的综述，也希望这篇综述能把老赵实验室的主要工作介绍给世界同行。老赵把这些想法和Andrew进行了沟通，他都表示了理解。

这样，就把文章的视角从“全微生物组关联分析”变成了阐述肠道菌群与肥胖病的因果关系。

成文

文章的视角虽说定下来了，但是，到底应该用什么理论框架，用什么逻辑展开，依然没有头绪。除了正常工作，其余时间里，这篇综述到底怎么写一直盘旋在老赵的脑子里，真可以说是日思夜想，“为伊消得人憔悴”。

在病原微生物学上，要验证细菌与病害的关系，有一个公认的金科玉律，那就是大名鼎鼎的“科赫法则”。“科赫法则”是伟大的德国细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch，1843～1910年）提出的一套科学验证方法。“科赫法则”的基本逻辑如下：1、每一病例中都出现相同的微生物，且在健康者体内不存在；2、要从寄主中分离出这样的微生物并在培养基中得到纯培养（pure culture）；3、用这种微生物的纯培养接种健康而敏感的寄主，同样的疾病会重复发生；4、从试验发病的寄主中能再度分离培养出这种微生物来。问题是，科赫法则一直用来验证细菌与传染性疾病的关系，现在用来验证和解释细菌和肥胖病这种非传染性慢性疾病，前人还没有从这个视角解读过，行得通吗？

自信是建立在扎实严谨的科学实验结果的基础上的。当时，老赵实验室已经完成了一个重要实验。我们从一名肥胖病患者的肠道中分离出了一种细菌，这种细菌在患者肥胖的时候过度生长，其比例占到了该患者全部肠道菌群数量的三分之一多；但是，经过干预患者体重下降后，这种细菌的数量也开始下降；等到患者的体重恢复到正常状态时，这种细菌在患者肠道中几乎检测不到了。

为了验证这种细菌就是引起该患者肥胖的原因，实验人员将分离出来的这种细菌，接种到了无菌小鼠的肠道内（由于科学伦理的要求，不能将病原菌接种到健康人体做实验。所以，科学家们常常拿自己的身体做实验。2005年诺贝尔生理或医学奖获得者Barry J. Marshall为了证明幽门螺杆菌是引起胃溃疡的元凶，不惜喝下含有幽门螺杆菌的细菌培养液，结果大病一场）。果然不出研究人员所料，被接种了这种细菌的实验小鼠很快就患了肥胖病。这当然还不能完全说明这种细菌就是引起小时肥胖的原因。实验人员分析了肥胖后小鼠的肠道菌群，果然得到了与肥胖病患者肥胖时同样的那种细菌。这个科研结果当时已经整理成研究论文，正在投稿发表的过程中。

有了这样的科学研究结果，老赵认为，“科赫法则”同样适用于验证和解释细菌与慢性非传染性疾病的关系。经过将近一年的痛苦挣扎，一个有震撼力的新观点终于清晰地展现在老赵面前：按照“科赫法则”的逻辑结构，对现有的证据进行整理，然后又提出，为了证明肠道菌群与肥胖病的因果关系，还需要继续做哪些工作。这样一个观察问题的角度和框架，在肠道菌群与慢性病关系研究领域是前所未有的。

有了理论框架和逻辑思路，相对来说文章的撰写就要容易些了。按照老赵当初的目标，毕竟要写出一篇能经得起时间考验的文章，文字功夫也是要下一番功夫的。经过了20稿的撰写、修改，稿子终于交到了编辑Andrew手里。他看了以后，告诉老赵说，他很喜欢这篇文章。当然，也提出了很多非常好的修改建议。

就在文章的修改过程中，Andrew被调到Nature本刊去工作了，综述由NRM的主编Sheilagh Molloy继续负责编辑。和Sheilagh的合作也是非常愉快的。经过几个月的努力，稿子终于送审了。

2013年4月23日审稿意见回来了，3位审稿人都很认可文章的观点，其中一位评价说：该文章把已经被很多综述用过的文献以一个独特的思路重新组织起来，令人耳目一新。当然，大家也提了很多修改意见。老赵对照他们的修改意见，逐条进行了修改。如果对哪一条修改意见和审稿人有不同的观点，就给予详细的解释。

然后，NMR的一位文字编辑又对文章做了非常细致的修改。当然，每一处修改，哪怕只是一个标点符号，我都仔细核对，看是否表达了文章想要表达的意思。最后，论文里的两幅图，经过美术编辑的重新绘制变得漂亮多了。2013年7月30日，Sheilagh告诉老赵，论文已经签发了，将会在8月5日上线，并在9月这一期出版。

尾语

8月5日，论文上线后一个小时，Sheilagh把pdf版发给了老赵我。看着这篇文章，仔细读着每一个已经读过无数遍的字，有一种无法抑制的喜悦从心头升起。看着这篇呕心沥血了2年多才发表的文章，有一种看到孩子出生的神圣感。

在NRM发这篇综述，一切都起因于在美国微生物学会年会的大会开幕式报告。NatureReviews系列刊物的编辑每年都会参加很多学术会议，把握前沿动态，发现新的选题，邀请写综述的专家。随着越来越多的中国学者在国际会议上做报告，相信，他们的研究课题会更多地得到这些编辑的关注，从而被邀请写相关的综述。

当然，如果你自认为有很好的选题，也可以直接与编辑联系，问他们是不是感兴趣，“毛遂自荐”，也是发表高水平综述的一条路子。