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一种碘化和溴化的方法

已有 4860 次阅读 2016-6-14 16:54 |个人分类:文献学习|系统分类:论文交流| 溴代, 碘代

DMSO和卤化氢在芳烃和杂芳烃上高效实用的氧化溴化和碘化:一种温和的后期官能团化方法

Song S, SunX, Li X, et al. Efficient and Practical Oxidative Bromination and Iodination ofArenes and Heteroarenes with DMSO and Hydrogen Halide: A Mild Protocol forLate-Stage Functionalization[J]. Organic Letters, 2015, 17(12):71–78.

制备卤代芳烃的方法通常是卤素与芳烃发生亲电取代反应。该方法存在缺点有:卤素毒性较大,危险系数较高;产生的卤化氢易腐蚀金属设备;原子利用率只有50%;选择性较差。针对这些缺点,科学家做了一些改良,如用NBSNIS。但仍旧存在不足:原子利用率较低;产生的丁二酰亚胺副产物较难除去。有科学家受酶催化的氧化卤化反应启发,用卤化氢和一些氧化剂合用进行芳烃的卤代反应。其中一种是用DMSO与溴化氢进行芳烃的溴化。存在的缺点有:底物范围窄;选择性差;收率低;溴化可以碘化却不行。针对该问题,北京大学药学院焦宁课题组对该方法进行了改进。以DMSO为氧化剂、溴化氢或碘化铵为卤化试剂,对芳烃或杂芳烃进行溴化或碘化。

YoshidaMajetich等人报道的方法(scheme1 b)是以DMSO为溶剂、溴化氢为卤化试剂,但收率较低。


焦宁等改用乙酸乙酯为溶剂,等当量的DMSO和溴化氢为溴化试剂,可顺利得到溴代芳烃,收率60~97%。芳烃中有甲氧基、甲基、羟基、氨基等给电子基团(或同时带吸电子基团如酯基、醛基)可使反应顺利进行(scheme3)。但只含有吸电子基团如硝基、羧基、氰基,反应则不能进行。其中2g放大至1kg


用该体系可适用在杂环(scheme4),吲哚、氮杂吲哚、吡唑、苯并吡唑、噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃均可进行溴化,收率49~99%


在药物研发领域,化合物分子的后期官能团化是一种常用策略。在药物分子中引入卤素原子可改变药物分子的脂溶性或者药代动力学性质。因此,作者将该方法在6种天然产物中成功引入溴原子(scheme5),收率75~94%,且选择性好。


将该体系中的溴化氢换成碘化氢,收率有所下降。进一步优化,发现碘化铵可得到较好的结果。用该反应进行芳环和杂芳环的碘化反应(scheme7)。富电子的芳环和杂环均能进行,收率67~98%。其中7a放大至16.1g的规模。


还发现,增加DMSO和卤化氢的当量,可进行二卤代反应(Scheme8)。


根据前人报道和现有实验结果,作者提出了反应的机理(Scheme9)。DMSO先氧化卤化氢生成二甲硫醚和卤素(或二甲硫醚与卤素的络合物),然后卤素对芳烃发生亲电取代反应得到卤代芳烃,生成的卤化氢被DMSO氧化。


该反应对富电子的芳烃和杂芳烃都能很好地进行卤化,但对缺电子的芳环体系无作用。对吡啶氮氧化物能进行卤化么?



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