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脂蛋白与药物筛选

已有 4934 次阅读 2009-9-14 09:29 |个人分类:感悟人生|系统分类:科研笔记

在我们人体的血液中,负责搬运胆固醇、中性脂肪等难溶于水的脂质类物质的脂蛋白(lipoproteins),是一种脂质与载脂蛋白(apolipoprotein:APO)的复合物。脂蛋白又根据他们的颗粒大小、比重及功能被分为乳糜微粒(chylomicrons: CM),高密度脂蛋白(high density lipoprotein: HDL),低密度脂蛋白(low density lipoprotein: LDL)和极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein: VLDL)等不同类型。

至今为止的流行病调查结果显示,体内的胆固醇及中性脂肪水平的升高与冠心病和动脉硬化的发病率直接相关。因此,血液中胆固醇及中性脂肪水平已作为体检指标被人们普遍接受。近年来人们也常常会听到恶质胆固醇这样的话题,这是指小密低密度脂蛋白胆固醇(small dense (sd) LDL: sd-LDL-C)。sd-LDL-C因其颗粒小,密度大,容易被氧化变性和失去与其受体的亲和力。被氧化的sd-LDL-C又因提示清道夫(scavenger) 受体被巨噬细胞识别及吞噬,结果促进动脉粥样硬化的形成。当然sd-LDL-C自身也容易进入动脉壁,与动脉壁上的糖蛋白结合被修饰并引起病变发生。

人们知道,临床上动脉硬化患者容易并发脑栓塞及心肌梗塞,如果血液中sd-LDL-C水平增高时更容易诱发这些合并症的发生。此外,已有很多研究证明血液中的LDL和VLDL水平也都会影响心血管疾病的发病率。因此,检测血液中的脂蛋白水平对于预防与治疗生活习惯病是非常重要的。

过去检测血液中的脂蛋白水平是通过超离心分离或琼脂糖凝胶电泳(agarose gel electrophoresis)等方法分离血浆脂蛋白后进行测定。传统的这些方法实际上存在着操作复杂,一次性处理样本少及定量性误差较大等问题。近年来人们开始使用NMR(nuclear magnetic resonance)等方法用于解析脂蛋白。

此外,東京医科歯科大学Okazaki教授等人使用高效液相色谱法(high- performance liquid chromatography)检测并分析脂蛋白水平也具有很大的实用性(ARTERIOSCL THROM VAS BIOL, 25: 578 – 584, 2005)。该方法的特点在于仅用10 µl的血清样本可以分析并定量CM、 HDL、LDL、VLDL及sd-LDL等的脂蛋白水平的变化。这种方法不仅可以分析不同类型脂蛋白,也可以用于对不同亚型脂蛋白中胆固醇及中性脂肪的分析和定量。该方法的建立与完善可能会有利于通过检测血液中恶质胆固醇sd-LDL-C水平预测临床疾病的发生和用于诊断。

目前,降脂药物的筛选与药效学评价一般采用影响酶活性及动物治疗实验来判断。这些方法需要较长的研究时间和很大的费用。实际上药物筛选应该基于活性评价方法简便,重复性好,检测量大和投入少的原则。由于脂蛋白分析方法的进步,人们不仅可以利用高效液相色谱法方法分析血液中的脂蛋白种类和水平,也可以分析和检测细胞培养液中的脂蛋白含量。此外,这种脂蛋白分析方法也可以用于降脂药物的研究与开发。由于肝脏是脂蛋白合成的重要器官,分泌HDL、LDL、VLDL等脂蛋白进入血液。因此,一些肝组织由来的细胞也可以在体外培养中释放这些不同类型的脂蛋白。Skylight Biotech, Inc公司的Itoh等人利用高效液相色谱法检测肝脏细胞体外培养中的脂蛋白水平,筛选影响特定类型脂蛋白合成的活性物质(BIOTECHNOL LETT, 31: 953-957,2009),有望合成新类型的降血脂药物,也有望用于解析传统中药的降血脂作用原理。






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