从JR目黑站下车后大约走5分钟的路程，可以看到东京都内很少见到的陡坡。跨过坡下的一条小河后向左转3-5分钟的距离，便可望见一栋似乎没有停车场的陈旧楼房像门卫一样坐落在默克万有制药公司（Merck-Banyu Pharmaceutical Co.）日本研究所的右侧。让人难以想象的是这座很普通的楼房中，多年来不断创造出新的研究成果，不断走出许多新的药物。这座陈旧的楼房就是施贵宝制药公司（Bristol-Myers Squibb Co.）日本研究所。

 

算起来应该是1990年的正月，是我到北海道大学癌研究中心从事研究第二年的一天。早晨的天空像被涂过一层墨样的阴沉，我从札幌千岁机场飞到东京。走出羽田机场，如花的小雪随着北风漫天飞扬。我比预约的时间早10分钟到了施贵宝研究所。在所长隔壁的小会客厅中，我刚刚拿起茶杯时，冲俊一所长和一个非常有气质的年轻女秘书出现在我的面前。冲俊一博士看上去比他近五十岁的年令要年青许多。大岳望教授曾向我介绍过冲俊一博士毕业于京都大学后，早年跟随梅沢平浜夫博士在日本微生物化学研究所从事抗癌抗菌素的研究，是日本著名的抗菌素研究学者之一。数年前，他担任日本施贵宝研究所长，一面负责管理一面仍继续从事他的研究工作。

 

“志博，你来东京是参加一个会议？”

“是临床化学疗法会议，明天细川真澄男教授做大会报告。我提前一天来东京”我边说边站起身来。“现在的北海道应该是很冷了吧？”冲俊一望了望我身著的厚衣，顺便问了句，并微笑地把我领进他的所长办公室。

 

宽大舒适的办公室似乎和这旧楼有些不太相称。我望着窗外飞舞的雪花走了一下神后，马上想起和他做起常规性的寒暄。几句客套话过后，话题又转到新药研发上来。“近来大家都把力量放在药物的结构修饰上来，虽然有日本化药公司开发的bleomycin → peplomycine等结构修饰系列抗癌药，但结果人们还是失望于预先过高的期待”，我喝了口茶后又继续问道“自青霉素发现以来人们从微生物代谢产物中已得到很多抗菌素，但七十年代后期以来微生物代谢产物的研究变得日益困难，是不是早已成为一个低潮？”

 

听到我的询问后，冲俊一笑了笑，“志博说的没有错，但人们对事物的认识还是随时代而不断地变化和加深。例如早年通过简单的抑菌试验人们筛选到很多抗菌素。后来简单地通过观察抑制细胞的增长和体外抑瘤试验，又从微生物代谢产物中找到了像丝链霉素等许多抗癌药。但陈旧和相同的筛选模式很难持续地发现新的活性微生物代谢产物”他望了望我又接着说“近年来人们不断地改变思考方法，拓宽和改进筛选模型，力图在微生物代谢产物中寻找新的活性物质。例如，近年来藤沢药品公司研发的免疫抑制剂FK506，三共制药公司研发的年销售额超过1000亿日元的治疗高血脂症药物mevalotin都是来自于微生物代谢产物。”说到这里他站了起来，向我的杯子里加了些茶。我注意到他的脸上似乎漏出一点得意的笑容。“冲所长，不知你们的施贵宝研究所从微生物代谢产物中寻找活性物质的几率是多少？”我颇感兴趣地顺口问了句。

 

“当然，这你也知道，发现新的活性物质除了菌株自身因素外，也受活性筛选方法的影响，所以我们尽量拓宽和不断增加筛选内容。以我们目前的筛选体系来讲，4000到5000个菌株有可能寻找到一个有活性的新的微生物代谢产物。大村智那里的情况你也很熟，是否他们也是这种程度？”

我没有正面回答，而是默默地在想大村智先生发现avermectins等近百种具有活性的微生物代谢产物。大村智研究室每年筛选20000到30000菌株，平均每年发现的新活性化合物应该也有4-5，算起来这个几率也是在1/4000-5000之间。

 

时隔多年，随着人们对疾病认识的不断深入，对筛选模型已有了很大的改变。尽管如此，新药开发的风险仍是很大。日本制药工业学会调查了17家日本制药企业在1991-1995五年期间的所筛选的291433个化合物，结果可以成为药物的化合物仅有58个（Super MR-1999.p71,ダイヤモンド?ピッグ社 ）。也就是说，5000个化合物只有一个可能成为药物。

 

创药难，创新药更难，但迎难而进可能是搞药人的宿命……

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