众所周知，一个好的科学理论不仅应该能够很好地解释大自然错综复杂的事物现象和客观规律，而且也应该能够用以指导人类的社会实践，例如一个科学正确的衰老机理就应该能够指导生物医药的设计、生产、应用、转化和临床医疗。换言之，应该能“放之四海而皆准”，“照到哪里哪里亮”。

“广义衰老学说”的诞生在中医黑箱那里已初步照亮了“中医治本”，也照亮了“中药牛黄”（可参见下文的参考文献）；在西医领域既照亮了心脑血管疾病研究，也照亮了糖尿病相关衰老现象。有人说，你这是柿子捡软的捏，你能不能也照照细胞端粒衰老，或者照照老年痴呆、神经退行性疾病、脑老化黑箱？

诸如此类，严词质问，可谓高标准严要求，不过也确实有其道理。

此时此地，对于细胞端粒衰老暂时按下不表（有兴趣者也可参阅本博主在科学网早期的博客），先来打开最难啃的骨头，探视一下脑老化黑箱：

话说上一周是中国上天宫、下深海的大事周，今天又是个“东方红...像太阳，照到哪里哪里亮”的好日子，咱今儿个就进一步为中国人民的身体健康写点积德文字，做点好事，希望此好事也属于一件如韩建所说的一百年后还有人记得的大事——“make a dent in universe”http://blog.sciencenet.cn/blog-290052-587744.html 。这里把一篇下个月将在中国的SCI杂志《生物化学与生物物理进展》发表的文章作部分介绍，以满足科学网同行大侠“先睹为快”的愿望。也请各位专家横挑鼻子竖挑眼，看看俺这个发育成长了18年的“衰老机理新媳妇”长得够不够亮？能否“照到哪里哪里亮”！

 以下为“羰基应激与衰老机理及阿尔茨海默病早期分子病因”文章的pdf文件，欢迎下载探讨并请指手画教：

以下为文章的节选：

羰基应激与衰老机理及AD早期分子病因^*

1 衰老机理、AD与羰基应激的相关性

老年痴呆症与诸多老年退行性疾病和生物体衰老密切相关. 因为老年痴呆症发生发展的上游分子病因与人体衰老过程的共性生化过程一脉相承，本文将首先简略地回顾一些现代生物医学关于衰老机理及其生化本质的研究概况.

人类几千年的生物学和医学研究给我们当今的老年学和老年医学研究累积了约300多种衰老学说[1]. 可以说，几乎每个老年性疾病和人体器官系统的老化表象都可以找到与之对应的衰老学说. 这些衰老理论和假说经过千百年的发展衍变，大浪淘沙，至今仍有近30种衰老理论在相关领域延续发展，顽强挺立[2]. 而这几十种衰老理论又基本可以分为“损伤机制理论”与“程序机制理论”两大类型，即所谓 “环境因子”和“遗传因子”两类衰老决定因子. 从某种程度上来说，正是这两大类型的衰老因子的相互作用和相互制约共同决定了人类及动物在大自然中的生老病死进程.

近年来，“损伤与维护是决定生物体衰老”的两大要素的理念越来越显清晰，似乎可以概括为：损伤因环境，维护靠基因；更新保健康，积累成老病[3]. 在环境因子造成生化损伤的研究领域，数以千万计的研究将由能量代谢过程导致的两大生化副反应：“氧应激”和“糖应激”推到了“损伤元凶”的前台. 透过现象看本质，“氧应激”和“糖应激”的共同核心过程——“羰基应激”也终于被推到了衰老生化机理的首要位置[2].

1992年，我们在研究老年色素形成机理的过程中首先发现并提出了“羰基应激”是“氧应激”和“糖应激”的共同核心过程也是脂褐素形成的核心过程的原创思想[4,5]. 进而在1995年提出了我们的狭义衰老学说——“羰基毒化衰老学说” [6]，并进一步大胆地提出了“清除羰基应激等代谢垃圾是高等动物睡眠过程中大脑与中枢神经系统重要的抗衰老生化过程”的假说[7].

在前述狭义衰老学说的基础上，2005年我们在国际上首先构建完成了以熵增为生物物理本质的广义衰老学说的雏形，所谓“衰老机理的本质是生化副反应损变的失修性累积”[2]. 在这里，羰基应激恰恰是导致这个失修性熵增生化累积的关键过程. 从脑老化的角度看，羰基应激也是与增龄相关的淀粉样蛋白形成、神经纤维缠结、共核蛋白富集，神经元自噬导致脂褐素堆积的重要生化基础；换言之，羰基应激是老年痴呆症发生发展的举足轻重的上游生化分子病因.

目前，“熵增决定衰老，基因决定寿命”已成为老年学和老年医学领域重要的思想结晶[8]， 2009年在法国巴黎召开的第十九届世界老年学大会上“衰老已不再是生物医学的不解之谜”得到了该领域诸多权威科学家的不约而同的认可. 尽管要使得生物医学界对于衰老机理的这个生物物理和生物化学的解读达到共识仍需一定的时间和更充分的研究论证，然而从羰基应激等衰老共性生化过程出发，研究老年退行性疾病和老年痴呆的早期生化起因，无论如何都会是一个很有理论研究价值和临床应用价值的方向与途径.

本文首先讨论由脂类、碳水化合物和蛋白质的氧化糖基化产生的羰基毒化作用的化学反应. 接着将列举活性羰基在AD患者脑组织中存在的证据并探究这些羰基毒素对细胞功能的影响. 最后，分析和研究人体与大脑中针对羰基毒化的解毒机理，进而寻找基于该机理的防治AD和多种神经退行性疾病的前卫方法和共性规律.

2 毒性羰基化合物及其化学性质

大量研究表明，阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease, AD）形成的病理原因与自由基氧化和非酶糖基化，尤其与羰基应激有着密切的联系[9,10].

生物体内存在诸多活泼的毒性羰基化合物，它们主要是生物大分子（如：脂类、糖类、氨基酸和蛋白质）的生化副反应产物. 这些羰基化合物包括与氧化应激相关的不饱和醛酮，如4-羟基壬烯醛（4-hydroxy-nonnenal, HNE）、丙烯醛(acrolein)、甲醛(formaldehyde)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)，甲基乙二醛(methylglyoxal, MGO)等数十种不饱和醛酮毒性产物，也包括由糖类降解而产生的高级糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs）和被自由基氧化的蛋白质所形成的羰基化蛋白等. 这些活泼的羰基化合物往往导致羰-氨反应，使蛋白质发生分子内或分子间的交联而影响其正常的结构和功能. 阿尔茨海默患者脑组织中观察到的老年斑、β-淀粉样蛋白和神经纤维缠结和脂褐素等表征恰恰与羰基应激所造成的各种各样的“生物垃圾产物”相互印证. 因此由羰基应激所引起的生物组织在增龄过程中由量变到质变的生化衍变很可能代表着AD和老年痴呆以及其它老年神经退行性疾病的上游病理生理机制.

2.1 来源于脂类的羰基化合物

多元不饱和脂肪酸过氧化会产生多种具有很强生物反应活性的α,β-不饱和醛类，其中HNE和丙烯醛对神经系统毒害最大，这两种化合物与最近发现的一些γ-酮醛尤为值得重视[10,11].

HNE由于C2和C3间的烯键与C1的醛基相互作用，使得C3成为一个强亲电子中心，同时也由于C4上的羟基的作用，C3电正性进一步强化[11,12]. 因此，C3能与许多亲核基团（如：巯基、组氨酸的次级氨基、赖氨酸的ε-氨基及许多初级氨）起米歇尔（Michael）加成反应. HNE的功能性醛基与赖氨酸的ε-氨基反应形成Schiff碱，最终通过与赖氨酰基反应而发生蛋白质交联[11].

丙烯醛比HNE更易与亲核基团反应. Picklo等人的研究表明丙烯醛与线粒体亲核基团反应的速度快于HNE. 丙烯醛的反应机制与HNE的相类似，通过C3或C1的醛基与亲核基团发生反应[12]. Uchida和他的同事已证实了赖氨酸的ε-氨基与丙烯醛的C3反应能生成具有抗原性的衍生物.

异酮醛（isoketals）和神经酮醛（neuroketals）这两种γ-酮醛，分别是花生四烯酸和二十二碳六烯酸的自由基损伤产物[13]. 他们非常活泼：无论与赖氨酸残基形成共价加合物，还是与蛋白质发生交联，其速度都快于HNE. 异酮醛和神经酮醛能形成可逆的Schiff碱加合物，生成稳定的酮和酰基-酮加合物. 神经酮醛-内酰胺蛋白质加合物已被证实存在于大鼠的突触体和人的大脑皮层内[13].  

2.2 高级糖基化终产物AGEs

AGEs的化学成分复杂，形成机制有多种，同时与糖尿病及衰老有着密切的联系. 一种机制是葡萄糖等还原糖在链式构型下与生物分子的初级氨形成Schiff碱[14];然后这个加合物经阿马多里(Amadori)重排而产生Adamori产物; 然后在氧化条件下产生AGEs. 这些化合物包括吡咯（如吡咯啉）、吡啶、咪唑并吡啶、羧基烷基类产物（如：羧甲基赖氨酸）. 同时Schiff碱加合物可氧化产生α-二羰基化合物，如：乙二醛和甲基乙二醛. 糖在过渡金属的催化下也能氧化形成乙二醛和甲基乙二醛[15]. 这些化合物可进一步与赖氨酰基和精氨酰基发生加成反应. 此外，羧甲基赖氨酸（carboxymethyl lysine, CML）的形成还可能来自多不饱和脂肪酸的氧化，而甲基乙二醛可由3-磷酸甘油醛在生理条件下产生.

2.3 蛋白质羰基化合物

羟基自由基攻击蛋白质可引起其氨基酸侧链基团氧化而形成蛋白质羰基；这种羰基产物随氨基酸侧链的不同而有所不同，苏氨酸氧化成2-氨基-3-酮丁酸，精氨酸和脯氨酸氧化成谷氨酸半缩醛，赖氨酸氧化成氨基己二酸半缩醛. 其中谷氨酸半缩醛作为这些蛋白质羰基中最丰富的一种，在体内和体外的研究中均已报道过. 此外HNE等不饱和醛类能与蛋白质内的ε-氨基反应，导致蛋白交联，甲硫氨酸残基极易氧化成亚砜，这种甲硫氨酸亚砜的形成在β-淀粉样蛋白毒性中有重要作用[16].

3　AD患者脑内羰基毒素含量增多的证据

3.1 AD患者脑内源于脂质过氧化的羰基毒素

与同龄对照组相比，AD患者脑内的HNE水平明显上升，脑脊液中的游离HNE水平也增高. HNE和丙烯醛等的蛋白加合物可用适当的抗体，通过免疫组化方法检测，在AD患者脑内的病变区观察到了HNE蛋白加合物，而对照组却几乎没有，而且大多数HNE-蛋白质加合物存在于神经元胞质和神经纤维缠结中，却不存在于神经炎斑块中. Montine等发现蛋白的HNE修饰在组织和细胞中的分布与载脂蛋白E（ApoE）的基因型有关；这可能是由于ApoE在中枢神经系统的脂类运输中起重要作用的结果.

丙烯醛在AD患者的扁桃体、海马和海马侧回的水平都较正常人的高[17]. AD患者脑内的免疫组化分析显示：神经系统中的丙烯醛-蛋白质加合物50%以上都是与神经纤维缠结相关的双螺旋丝状体(paired helical filaments, PHF)聚集物.

3.2 AD患者脑内的AGEs

散发性AD患者脑脊液中Amadori产物较同龄对照组上升了70%. Vitek等用ELISA方法发现：从AD患者脑内斑块中分离出的AGEs比对照组多了3倍. 而且蛋白的AGE修饰与神经纤维缠结中的PHF相关联. 另有研究发现，从PHF分离出Tau蛋白已经发生非酶糖基化，此糖基化的可能位点是微管蛋白结合区域的赖氨酸残基，这种修饰作用可导致Tau蛋白和微管蛋白的相互作用降低并促进该蛋白质聚集成PHF.

3.3 AD患者脑内的蛋白质羰基化合物

蛋白质羰基可以通过氨基侧链被羟基自由基氧化而形成，也可以通过与活性羰基化合物反应而形成. Hensley等人报道：相对于小脑，AD患者的海马和顶小叶下叶的蛋白质羰基含量分别有42%和37%的增加，而对照组此三个脑区的蛋白质羰基水平基本相当. Smith等发现脑内蛋白质羰基水平随龄上升，但老龄组和AD组之间的差异不显著. 利用羰基-二硝基苯肼衍生物的特异性抗体通过免疫组化方法测定蛋白质羰基，科学工作者已经获得了关于细胞和亚细胞器的蛋白质羰基分布信息；与在AD患者海马切片上的神经元和神经胶质细胞核中观察到了蛋白质羰基免疫阳性类似，Smith等在神经纤维缠结、神经元胞体和树突顶点处也观察到了高强度蛋白质羰基免疫阳性.

总之，通过免疫组化等分析方法，现已证实脂质过氧化、糖基化氧化和蛋白质氧化等的水平在AD患者脑部都上升了. 由于氧化产生的蛋白质羰基存在于PHF和淀粉样斑块等标志AD病灶的部位，因此蛋白修饰可能在AD的发病进程中起决定性作用.

4　模式系统中活性羰基化合物的生物毒性

4.1 HNE和丙烯醛的生物毒性

HNE是在AD造模研究以及相关研究中常用的毒性羰基物质，它对人工培养的初级神经元、神经瘤细胞、神经胶质细胞的许多细胞功能都有影响. 将大脑皮层突触体置于存在HNE的环境中培养，结果大量的膜蛋白与HNE形成了加合物，导致突触体膜蛋白的构象和膜双分子层的翻转性及流动性的改变[18]，从而改变了膜蛋白的活性.

HNE不但对细胞膜蛋白有影响，而且还干预线粒体的功能. Kruman 等人发现：在皮层突触体和PC12细胞中HNE衍生物对线粒体的抑制造成了线粒体跨膜电位的改变. Picklo 等人发现在分离的大鼠脑线粒体中，HNE通过抑制呼吸链复合物II和III的活性而抑制呼吸作用. Reichmann 等人发现在AD患者大脑皮层的某些区域呼吸链复合物III的活性降低.

AD病理学上的典型特征是神经元微管蛋白在生化特性上和结构上的改变. 研究发现，HNE抑制神经突触生成并对Neuor 2A细胞的微管蛋白网络起迅速的实质性破坏作用[20]. 即使在低浓度的HNE（5－25μM）环境下暴露15分钟，也可观察到微管蛋白的破坏，这说明这部分亚细胞结构对HNE极为敏感.

Tau蛋白是一种与微管相关的蛋白，它依赖磷酸化维持微管的性能稳定. Tau蛋白磷酸化状态的改变是AD患者脑病变的标志性特征，也是PHF的一个主要特征[21]. 在P19神经胶质细胞的培养中，暴露于低浓度的HNE中会引起Tau蛋白电泳移动性的改变. 在培养大鼠海马神经元的过程中，在2μM的HNE中暴露两个小时便会导致Tau蛋白的磷酸化程度增高，使Tau蛋白对去磷酸化具有抵抗作用，这可以被AT8抗体所识别.

（此处略去N字） 

4.2 　AGEs的生物毒性

AGEs在模型实验系统中会诱导进一步的氧化损伤作用. AGE修饰的BSA在动物实验模型上使梗死机率上升. Lue等的实验揭示了存在于微神经胶质细胞的AGE受体（rAGE）被Aβ(1-42)处理后间接被活化. Sasaki和他的同事所做的另一些实验表明rAGE存在于星形细胞. 这种受体可能与AGE-修饰的蛋白质的CML部分发生反应.

4.3　蛋白质羰基化合物

（此处略去N字） 

5 大脑中枢神经系统中的羰基转化反应

上文对羰基在大脑和神经元中的毒化作用作了阐述. 然而，认识人体和大脑组织对毒性羰基进行转化的机制也十分重要. 毒性羰基清除能力的下降在AD的发病机理及其它神经退行性疾病中扮演着重要的角色. 从羰基代谢的反应机理来讲羰基清除主要可以分为两个类型.  

5.1 羰基代谢酶类型I

（此处略去N字） 

5.2　羰基代谢酶类型II

类型II的羰基生物转化作用通过醛类（如：丙稀醛和HNE）与GSH结合而实现细胞保护.

（此处略去N字） 

5.3　限制羰基毒化的治疗方法

有关限制羰基毒化对机体的伤害，已开展了许多理论上的和临床上的研究. 目前，对羰基毒化作用的医药防护措施主要分为两大类. 一类是用过量氨基化合物清除羰基毒素. 体外实验已表明氨基胍与HNE分子的C1上的醛能形成稳定的亚胺[27]. 另外一类是用N-乙酰半胱氨酸攻击C2、C3间的双键清除HNE和丙稀醛[28].

（此处略去N字） 

大量研究表明，毒性羰基化合物几乎能与所有单胺类神经递质起反应并形成多种二聚或多聚老年色素样羰氨聚合物，另外，毒性羰基化合物与诸多以氨基或巯基为活性位点的蛋白质受体发生急性的或慢性的亲电反应。这些反应极有可能是生物体应激、疲劳、亚健康的重要生化原因。因此对生物体施以积极的抗羰基应激防治措施可以成为卓有成效的抗应激，抗亚健康，以至抗老年退行性疾病的早期手段和方案。事实上，在运动医学领域和防治AD等神经退行性疾病的医药领域，许多药物中的功效成分，或功能团因子恰恰都是具有阻抑羰基化合物毒性的生化基团在起关键作用。

许多具有抗老年病、抗疲劳、抗衰老作用的中西医学药物如牛磺酸、一氧化氮、普鲁卡因、苯乙胺、精胺、多胺以及硫辛酸等等无一不是如此[31,32,33]。

6 归纳与展望

图1 脑老化研究总好像缺点什么？ A）似乎缺失了一环； B) 羰基应激是最好的补充

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