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模型的侧链优化策略

已有 4647 次阅读 2009-12-25 23:14 |个人分类:科研笔记|系统分类:科研笔记

以前对这个问题比较困惑,现在我的观点是(针对docking):
1. 如果要做对接的蛋白是来自已经发表的PDB
尤其是分辨率比较好的PDB文件,没有必要做什么侧链优化。一般X-ray的结构就是它蛋白的真实结构,特别是对分辨率比较好的PDB文件。如果要优化,能优化出什么来呢?难道比真实结构更真实?who believe.
而且:如果对接的位点真的那么重要,那么在晶体结构解析的作者肯定也会注意结构解析过程中的侧链问题。对于分辨率大于2.5A的晶体,侧链的取向肯定是没有任何问题的。除非晶体结构分辨率太低,比如3A,那么只有主链是可靠的,侧链可靠与否,只有结构解析的作者通过电子云密度的好坏才知道。

2.如果要做docking的蛋白是同源建模出来的
那优化是必须的。
各个软件都有自己的算法,但不论怎样同源建模的模型主链一般是比较可靠的,侧链的细微处(比如一个苯环是不是应当旋转10度?)可能不全都那么精确。这个时候怎么办呢?
同源建模的模板PDB会给你提示,对于活性位点的残基一般都是保守的,我们分子对接的部位一般也是在这个部位,所以可以参看建模的模板来手动调整侧链的取向。有人说:我直接做能量最小化不行吗?
可以,很多软件都提供能量最小化的模块。比如:MOE可以固定主链,然后专门针对侧链进行能量最小化。问题来了:
a. 蛋白的侧链取向一定是最小化的吗?
b. 如果两个侧链的构象在能量上相近,软件怎么知道哪个是我们要的,哪个不是?
侧链的取向并不是任意的,对指定的残基,其rotamer都是固定的,一般就只有那么几种构象。对于侧链比较大的残基,rotamer选择的可能性更大些,但都是有限的那么几个。能量最小化后的rotamer并不一定是合理的,因为rotamer还受主链的约束。如果建模的主链往往有些偏差,这些偏差往往导致不同的rotamer,使得真实的侧链构象与理论能量最小化的构象有所差异。

那对同源建模出来的模型做对接就没办法了?
有。
从自己以前做建模的经验来看:侧链的相对位置,比能量最小化,对docking占有更大权重。也就是说,如果我的侧链的相对位置是正确的,在能量上不一定有优势,rotamer也未必非得严格落在可能的rotamer区域,我们同样可以得比较靠谱的结果。
相反,即使我们做了能量优化,但由于建模的主链会与真实结构有所偏差,往往导致侧链的相对位置并不那么理想,有时候与建模的模板的保守残基的相对位置偏差还不小,这个时候docking出来的结果很有可能比较糟糕(一部分因素可能也归因于docking软件本身)。

所以,侧链是否需要优化,如何来优化,要具体问题具体分析。
如果是晶体结构,个人认为没有必要优化。
如果是同源建模的蛋白,个人建议还是手动调整。(如果是Modeller建模的结果,修改建模优化参数后,生成的模型在能量上还是比较preferable的)



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1 朱伯靖

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